新闻大事件 | PROTAC首部专著正式在线出版 | 清华大学药学院饶燏课题组主要负责本书第8章撰写
2020年10月8日,由Hilmar Weinmann 和 CraigM. Crews 主编、清华大学药学院饶燏课题组参与编撰的PROTAC首部专著《Protein Degradation with New ChemicalModalities: Successful Strategies in Drug Discovery and Chemical Biology》正式在线发表。本书共15 章,全面、深入地介绍了PROTACs领域的发展史,并结合一些代表性的研究成果,从学术和工业的角度对这一领域的最新发展、应用及面临的挑战做了全面的概述和分析,是药物发现和化学生物学研究人员及研究生理想的参考书。


利用小分子靶向降解蛋白质是几十年来最令人兴奋的小分子治疗策略之一,也是一个迅速发展的研究领域。特别是蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)作为一种潜在的药物,能够招募靶蛋白到细胞质量控制机制中进行消除,这为解决传统的“难靶向”蛋白质开辟了新的途径。
清华大学饶燏课题组主要负责本书第8章的撰写,其内容是关于靶向BTK蛋白降解及其在相关耐药淋巴瘤中的应用。

研究回顾:
2018年饶燏课题组与生科院刘万里课题组合作在《Cell Research》期刊首先报道了通过构建新型BTK蛋白高效降解剂,克服了临床上B细胞恶性肿瘤由于BTK蛋白突变引起的对临床一线药物ibrutinib的耐药性,新策略的靶向选择性远优于ibrutinib,能够避免ibrutinib产生的严重副作用。随后,饶燏课题组与北京大学肿瘤医院朱军课题组,以及刘万里课题组合作在血液学国际著名期刊《白血病》(Leukemia)在线发表了最新研究成果《利用PROTAC技术降解多种突变型BTK蛋白克服ibrutinib耐药的非霍奇金淋巴瘤的潜在治疗方案》(Degradation of Bruton’s tyrosine kinase mutants by PROTACs forpotential treatment of ibrutinib-resistant Non-Hodgkin lymphomas)。通过构建新型高溶解度的BTK蛋白高效降解剂,成功高效的降解多种临床相关的突变型BTK蛋白,克服了临床上非霍奇金淋巴瘤由于BTK蛋白突变引起的对临床一线药物ibrutinib的耐药性。更为重要的是,新策略克服肿瘤耐药的有效性得到了体内实验的验证。

内容简述:
本书第8章针对BTK激酶,总结具有BTK蛋白降解功能的小分子靶向嵌合体(PROTACs)的重要工作,归纳其生物学功能评价。
主要包括:
1)新合成的PROTAC小分子既能够选择性地结合到BTK蛋白,又能够选择性地结合到E3泛素化连接酶,并且还能够拉近两蛋白在空间上的距离,起到泛素化降解BTK的目的;
2)明确新构建PROTAC小分子的结合位点,以及BTK激酶发生降解的机制;
3)探究PROTAC小分子抑制BTK激酶依赖的淋巴瘤细胞的功能性实验;
4)将新构建的PROTAC小分子应用于依鲁替尼耐药的淋巴瘤细胞株,并且克服依鲁替尼已报道的不良反应;
5)在动物水平评估新开发的靶向BTK蛋白PROTAC小分子的抗肿瘤功能,并对其进行药代动力学评价。

目录概述:


目前,该著作可在线免费下载前言、目录和第一章(Chapter 1:PROTAC-mediated Target Degradation: A ParadigmChanger in Drug Discovery),整本下载需179美元。

参考文献:
[1] Sakamoto, KM., et al., Protacs:chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex forubiquitination and degradation. PNAS, 2001. 98: p. 8554-8559.
[2] Sun, Y., et al., PROTAC-inducedBTK degradation as a novel therapy for mutated BTK C481S inducedibrutinib-resistant B-cell malignancies. Cell Research, 2018. 28: p. 779–781.
[3] Buhimschi, A.D., et al.,Targeting the C481S Ibrutinib-Resistance Mutation in Bruton's Tyrosine KinaseUsing PROTAC-Mediated Degradation. Biochemistry, 2018. 57(26): p. 3564-3575.
[4] Zorba, A., et al., Delineatingthe role of cooperativity in the design of potent PROTACs for BTK. Proceedingsof the National Academy of Sciences, 2018. 115(31): p. E7285-E7292.
[5 Dobrovolsky, D., et al., Brutontyrosine kinase degradation as a therapeutic strategy for cancer. Blood, 2019.133(9): p. 952-961.
[6] Sun, Y., et al., Degradation ofBruton's tyrosine kinase mutants by PROTACs for potential treatment ofibrutinib-resistant non-Hodgkin lymphomas. Leukemia, 2019. 33(8): p. 2105-2110.
[7] Tinworth, C.P., et al.,PROTAC-Mediated Degradation of Bruton's Tyrosine Kinase Is Inhibited byCovalent Binding. ACS Chemical Biology, 2019. 14(3): p. 342-347.