最新研究成果 | 谭旭课题组在《自然•遗传学》发文阐明遗传性皮肤病的新发病机制
        清华大学药学院和医学院传染病中心研究员谭旭课题组与北京大学第一医院杨勇、林志淼课题组合作,在国际上首先确定了遗传性大疱性表皮松解症的一种新型致病基因KLHL24及其全新发病机理。该研究同时发现了KLHL24是调节表皮结构分化及蛋白代谢稳态的重要基因,揭示了皮肤角蛋白泛素化的信号传导通路,并且为角蛋白异常性疾病治疗提供了新途径。
        遗传性大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa, EB)是由于皮肤结构蛋白缺陷导致皮肤脆性增加,轻微损伤即能引发患者皮肤起疱或表皮大片脱落、糜烂,皮肤反复损伤后将导致严重并发症,如食道粘膜狭窄、手指并指挛缩、角膜瘢痕化导致眼睛失明等。EB有很高的致残率及致死率,是最严重的遗传性皮肤病。EB患者从出生开始其皮肤如蝴蝶翅膀般脆弱,因此也被称为蝴蝶宝贝。由于蝴蝶宝贝每天都生活在皮肤损伤的剧痛中,因此也是公认的人类罕见病中最痛苦的疾病之一(图1)。目前EB尚无安全有效的根治方法。

                                            
图1. EB患者的照片(来自维基百科)

        北大第一医院的临床研究发现一种全新EB类型是由于泛素化连接酶编码基因KLHL24的起始密码子突变导致。起始密码子突变导致KLHL24编码蛋白从下游第29个密码子开始翻译,从而丢失前28个氨基酸。谭旭课题组研究发现,突变后KLHL24截短蛋白因自身泛素化程度下降而更加稳定。进一步研究找到了KLHL24的泛素化底物是皮肤角蛋白14。KLHL24的稳定性增强的突变导致大量正常的皮肤角蛋白14被KLHL24泛素化及降解。角蛋白14是维持表皮细胞结构稳定的重要骨架蛋白,大量被降解后导致表皮细胞连接功能减弱,皮肤脆性增加(图2)。研究同时发现KLHL24是一种调节正常表皮细胞分化的重要基因。该研究首次探明了皮肤角蛋白泛素化的一个重要通路,开拓了皮肤损伤修复与泛素化关系研究新领域,并有望为角蛋白异常导致的疾病治疗开辟全新途径。国际审稿人认为这项工作是本领域最为激动人心的成果,对未来的研究有深远的影响。该研究成果以长文形式于10月31日在线发表于国际遗传学顶尖杂志《自然·遗传学》(Nature Genetics)上,题为“Stabilizing mutations of KLHL24 ubiquitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility” (“KLHL24泛素连接酶的稳定性突变导致角蛋白14的缺失和人类皮肤脆弱疾”, 期刊号:10.1038/ng.3701, 网络链接:http://dx.doi.org/10.1038/ng.3701)。论文通讯作者为谭旭和北大第一医院的杨勇教授,清华大学生命科学学院2014级博士生李硕和北大第一医院的副教授林志淼,博士生冯程为共同第一作者。清华大学生命科学学院的邓海腾教授课题组和北京生命科学研究所的陈婷课题组也有贡献。该工作得到了国家自然科学基金委和清华-北大生命科学联合中心的资助。

                  
图2. KLHL24突变所致EB的发病机理示意图:在正常皮肤中(上图),泛素裂解酶KLHL24会发生自身泛素化和降解,因此蛋白维持在较低水平。在EB病人皮肤中KLHL24蛋白的前28个氨基酸缺失,导致其自身泛素化反应和降解被抑制,其蛋白水平大大提高,进一步导致角蛋白14(KRT14) 的过度泛素化和降解,从而使表皮基底层细胞变的脆弱和易脱落。(汪慧君供图)