最新研究成果 | 王戈林课题组在《Cell Research》上报道一类化疗药物杀死癌细胞的分子机制
       2018年3月1日,清华大学药学院王戈林课题组在《Cell Research》上在线发表题为《抗有丝分裂化疗药物通过TL1A激活细胞死亡受体3诱导癌细胞凋亡》(Anti-mitotic chemotherapeutics promote apoptosis through TL1A-activated death receptor 3 in cancer cells)的研究长文,报道了该课题组在抗衰老相关疾病的药物作用机制方面的最新研究成果。

       癌细胞的标志性特征是无控制的分裂和繁殖,目前临床上广泛使用的一类化疗药物,诸如紫杉醇和长春碱等,都是针对这一特征通过抑制有丝分裂的“机器运转”来阻止癌细胞快速增殖。有丝分裂过程在所有癌细胞中都存在,理论上此类药物是广谱高效的,然而这些药物在实际临床应用中的严重限制在于:1. 对正常组织有毒副作用。2.疗效具有组织特异性,例如对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、血癌等有效,对肾癌、结肠癌、胰腺癌等却无效。3.即使是同一类型的癌症,患者的反应率也会变化和不可预测。另外,癌细胞发生“有丝分裂灾难”后引发细胞凋亡的分子机制以及这一过程与临床疗效的相关性仍不清楚。

       王戈林课题组利用一种特异性抑制细胞有丝分裂的海洋天然产物diazonamide A为主要研究工具,diazonamide A的抗癌活性与紫杉醇和长春碱相当,对正常细胞毒副作用却大为降低,是一类正在开发的新型抗癌药物。研究发现这些药物诱导的细胞凋亡都需要死亡受体3 (DR3)。“有丝分裂灾难”诱导了DR3配体TL1A依赖于溶酶体分泌。TL1A与DR3的结合刺激包含FADD和caspase-8的死亡诱导信号复合物(DISC)的形成,从而激活表达DR3的细胞发生凋亡。在人源肿瘤异种移植模型和肿瘤细胞中,肿瘤细胞的DR3和TL1A的表达与其对此类药物的凋亡反应相关,进一步证明这些药物通过DR3/TL1A介导的途径杀死癌细胞。这一发现为此类临床上常用抗癌药物在病人中的反应和疗效提供有用生物标志物。
 

抗有丝分裂化疗药物诱导癌细胞凋亡通路
 
       该项研究工作主要由清华大学药学院王戈林课题组完成,王戈林研究员为该论文通讯作者,药学院2015级PTN博士生齐晨和王欣博士为该论文并列第一作者。此工作得到北京生命科学研究所王晓东博士很大的支持和帮助,百济神州沈志荣博士、北京生命科学研究所陈涉博士、美国德州大学西南医学中心Noelle Williams博士和Hong Yu参与了部分研究工作。