最新研究成果 | 饶燏课题组在Journal of Medicinal Chemistry杂志发表可杀灭耐药细菌的新型抗生素研发工作
       2018年4月10日,清华大学药学院饶燏课题组在药物化学权威杂志Journal of Medicinal Chemistry在线发表了最新研究成果,Journal of Medicinal Chemistry是药物化学领域最具影响力的期刊之一。该论文较系统地研究了天然产物Teixobactin的构效关系,制备并筛选出结构优化,容易制备,抗耐药菌活性与Teixobactin相当甚至在某些革兰氏阳性菌株上要优于Teixobactin的多肽类似物。在小鼠抗感染模型中,新发现的代表性化合物展现出优异的抗菌活性。通过一系列体外结合实验证实新化合物靶向lipid II,该课题组还提出Teixobactin的N端与lipid II的脂肪区之间存在非常重要的疏水相互作用,揭示了一种新的药物结合模式(如图一)。

图一 结构改造示意图
 
       随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌以及耐万古霉素粪肠球菌等多重耐药致命病原微生物的不断加重,2014年,世界卫生组织宣布人类进入后抗生素时代。换言之,从这个世纪开始,人类可能死于普通的感染或者小型创伤。同时,近30年来没有主要的新型抗生素被发现,人类开发新型抗生素迫在眉睫。2015年,Lewis等人发现了一种新型抗生素并命名为Teixobactin。其杀死小鼠机体中致命耐药细菌的速度与现存抗生素的速度相当,而且无毒副作用,安全有效。最关键的是其并不会诱发细菌耐药性的产生,这一发现也是近30年来的首次。其作用靶点是构成细胞壁的前体lipid II和lipid III,由于它们结构保守所以不易产生耐药性。
 
图二 体内体外活性评价
 
       Teixobactin 被称为“游戏规则颠覆者”。但从成药性的角度而言,teixobactin仍存在一些不足之处,并且其大量制备存在诸多困难。例如由于分子中结构复杂的非天然氨基酸End的存在,限制了其大量合成并用于临床实验。到目前为止,基于Teixobactin开发新型抗生素的研究仍较少,其构效关系不够明确。饶燏课题组通过建立汇聚式的合成路线实现了Teixobactin类似物高效快速的合成。并且寻找到新的高活性结构类似物,其对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的抗菌活性与Teixobactin相当,在耐万古霉素的粪肠球菌的抗菌活性上要略优于Teixobactin。新化合物在小鼠抗感染模型中亦展现出优异的抗菌活性,在一次性给药1mg/kg的剂量下,小鼠存活率为100%(如图二)。研究表明,Teixobactin中的合成复杂性较大的非天然氨基酸可被简单的天然氨基酸赖氨酸代替。在将内酯环转化为内酰胺环之后,活性得到近一步提升,可能是因为增加了环肽与lipid II上焦磷酸之间的氢键相互作用。该课题组根据试验推测Teixobactin的N端与lipid II的脂肪区可能存在非常重要的疏水相互作用。
 
       该工作为基于Teixobactin进行抗多重耐药菌的药物研发提供了重要信息,目前该团队研究人员在进一步进行此类新型化合物的开发工作。该工作由清华大学药学院饶燏课题组完成。药学院博士生宗昱,药学院博士后孙秀云为共同一作,饶燏教授为本文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金以及国家重大新药创制项目的资助,同时也得到了教育部蛋白质重点实验室和有机磷重点实验室的大力支持。