最新研究成果 | 饶燏课题组在《Cell Research》发表研究论文:利用新型蛋白质靶向降解技术克服Ibrutinib耐药的B细胞恶性肿瘤
       2018年6月6日,清华大学药学院饶燏课题组与生科院刘万里课题组合作在细胞生物学国际知名期刊《细胞研究》(Cell Research)在线发表了最新研究成果《利用靶向PROTAC技术克服Ibrutinib耐药B细胞恶性肿瘤的全新治疗方案》(PROTAC-Induced BTK Degradation as a Novel Therapy for Mutated BTK C481S Induced Ibrutinib-Resistant B-Cell Malignancies)。该论文通过构建新型BTK蛋白高效降解剂,克服了临床上B细胞恶性肿瘤由于BTK蛋白突变引起的对临床一线药物Ibrutinib的耐药性,新策略的靶向选择性远优于Ibrutinib,能够避免Ibrutinib产生的严重副作用。

       非霍奇金淋巴瘤(NHL)是B细胞恶性肿瘤的一种, 2015年引起全球约23万人死亡,仅美国每年新增病例6万余人。自从2007年被发现并经FDA批准,BTK共价抑制剂Ibrutinib一直是治疗多种非霍奇金淋巴瘤的一线用药,包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症。2016年,Ibrutinib的全球销售额是12.5亿美元。根据Abbvie公司预测,这一数字在2020年将飙升至50亿美元。尽管如此,根据最新的临床数据报道,针对Ibrutinib已经出现了严重的耐药性。由于BTK蛋白481位半胱氨酸突变为丝氨酸(C481S),使得Ibrutinib的活性下降近500倍,临床数据已经证明这一突变是病人产生对Ibrutinib耐药的根本原因。另外,临床数据也报道使用Ibrutinib治疗会产生严重的副作用,如大出血、严重腹泻等,这制约了Ibrutinib作为临床一线药物的更广泛使用。



       饶燏课题组通过构建全新的小分子靶向蛋白降解剂,招募E3泛素化连接酶靶向降解BTK蛋白。新构建的BTK蛋白降解剂可以在多种B细胞恶性肿瘤(套细胞淋巴瘤、弥散大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤)中以小于10 nM的药物浓度高效降解BTK蛋白。PROTAC小分子对BTK依赖的野生型人B细胞淋巴瘤(HBL-1)细胞的抑制活性与临床一线用药Ibrutinib相当。更为重要的是,新策略可以靶向降解C481S突变的BTK蛋白,克服B细胞恶性肿瘤BTK激酶由于C481S突变引起的对临床一线药物Ibrutinib的耐药性。PROTAC小分子的选择性优于Ibrutinib,对于引起Ibrutinib严重副作用的靶点(EGFR、ITK、TEC等)即使在高浓度下也无降解或抑制活性,这意味着该靶向蛋白降解剂将具有更好的安全性。

       该工作为非霍奇金淋巴瘤及耐药非霍奇金淋巴瘤的治疗提供了新的机会。更重要的是,研究结果表明,PROTAC策略(蛋白质降解而不是抑制)可以作为未来耐药癌症的一种通用而有力的治疗方法。目前该团队研究人员在进一步进行此类新型化合物的开发工作。

       清华大学饶燏教授和刘万里教授为本论文共同通讯作者。饶燏课题组博士生孙永汇、刘万里课题组博士生赵兴旺、北京大学肿瘤医院副研究员丁宁以及饶燏课题组博士后高红英为本文并列第一作者。该研究得到了国家自然科学基金以及国家重大新药创制项目的资助,同时也得到了北京自然科学基金的大力支持。