最新研究成果 | 胡泽平课题组与美国德克萨斯大学Ralph DeBerardinis课题组合作在《细胞·代谢》报导小细胞肺癌亚型的新型代谢重编程通路
       清华大学药学院胡泽平课题组与美国德克萨斯大学西南医学中心HHMI研究员Ralph J. DeBerardinis课题组合作,在小细胞肺癌代谢研究领域取得重要进展。最新研究成果以 “Inosine monophosphate dehydrogenase dependence in a subset of small cell lung cancers” 为题,于2018年6月28日在线发表于《Cell Metabolism》。该研究首次报道了ASCL1低表达小细胞肺癌亚型中的新型代谢重编程通路,为该亚类肿瘤的临床治疗提供了新的思路。
 

       小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的20%,具有恶性度高和侵袭性强等特点。目前的治疗以放疗和化疗为主,初治缓解率较高,但是极易产生继发性耐药。因此,探究SCLC的新型代谢机制将有助于发现潜在治疗靶点和促进新药研发。ASCL1是神经内分泌发育过程中非常重要的转录因子,小细胞肺癌可分为ASCL高表达亚型和ASCL低表达亚型,然而不同亚型的具体代谢特征目前仍不清楚。
 
       胡泽平课题组与HHMI研究员Ralph J. DeBerardinis课题组合作,运用代谢组和转录组等多组学研究手段,首先对小细胞肺癌细胞系,继而对基因工程小鼠和临床原发肿瘤组织等进行分析。研究发现了ASCL1低表达的小细胞肺癌细胞中嘌呤核苷酸的含量显著上升,同时伴随嘌呤合成通路中相关基因,特别是嘌呤合成途径中的关键限速酶—次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)的表达显著上调。代谢流分析结果显示,嘌呤合成途径的反应速率显著增加。进一步的机制研究表明,ASCL1低表达的小细胞肺癌伴随了致癌基因MYC高表达,MYC作为转录因子通过激活IMPDH的转录从而促进了嘌呤合成速率。研究发现,在裸鼠移植瘤模型和肿瘤细胞中,抑制IMPDH能够降低ASCL1低表达的小细胞肺癌细胞和肿瘤组织的生长速度,提示IMPDH是一个潜在新型药物靶点。

       该项研究工作首次揭示了ASCL1低表达的小细胞肺癌亚型中的新型代谢重编程通路,为小细胞肺癌的临床治疗提供了新靶标和新策略。目前,研究人员正在进一步开展抑制IMPDH在小细胞肺癌化疗耐药性中的功能研究。

 
 
working model

       该论文的第一作者为Fang Huang博士,论文通讯作者为胡泽平研究员和HHMI 研究员 Ralph J. DeBerardinis教授。该项研究得到清华大学自主科研计划和国家重大新药创制基金支持。