最新研究成果 | 尹航课题组在《JCI Insight》上揭示系统性硬化症的发病机制
       2018年7月12日,清华大学药学院尹航课题组与美国西北大学John Varga课题组合作在临床医学权威期刊《JCI Insight》上发表了题为《TLR4-dependent fibroblast activation drives persistent organ fibrosis
in skin and lung》的文章(JCI Insight. 2018, 3(13):e98850,DOI:10.1172/jci.insight.98850),揭示了TLR4介导的成纤维细胞的激活可以促使组织器官的持续性纤维化的病理机制,并证明抑制Toll-样受体4可以有助于治疗系统性硬化症。
 
       系统性硬化症(SSc)也称为硬皮病,是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性自身免疫病。持续的成纤维细胞活化是有效治疗SSc的主要障碍。因此,寻找一种新的有效途径来抑制成纤维细胞的活化,可以为治疗系统性硬化症提供新方法。最近的遗传和基因组研究表明:系统性硬化症与TLR及其损伤相关的分子模式(DAMP)内源性配体息息相关。为了验证TLR4及其辅助受体MD2可以驱动肌肉持续性纤维化的假设,研究者收集SSc患者和健康人的组织,发现患者组织中TLR4和MD2的mRNA表达具有明显的上调。小鼠模型中表明:利用TLR4小分子抑制剂T5342126(简称T53)来抑制MD2/TLR4信号可以阻止小鼠腹膜纤维化,甚至可以使已发生纤维化的腹膜得到逆转。
 

MD2/TLR4抑制剂T53可减缓人皮肤外植体的纤维化反应
(图片来源:JCI insight)
 
       该研究利用化学小分子探针作为化学生物学手段,揭示了系统性硬化症的发病机制:由生腱蛋白-C和相关DMAP引发的MD2/TLR4信号传导在持续性纤维化中发挥致病作用。选择性靶向MD2/TLR4的新型小分子抑制剂T53可阻止DAMP依赖性的成纤维化反应,并且在各种疾病模型中验证可以预防甚至逆转器官硬化。由于TLR4的激活需要MD2蛋白的辅助,因此,靶向MD2展示了一种新的独特的治疗策略,用于选择性抑制致病性DAMP-TLR4信号传导,可能为安全有效的靶向治疗系统性硬化症和其他持续性纤维化病症提供全新的方法。
 
       清华大学药学院尹航教授以及西北大学的Swati Bhattacharyya博士和John Varga教授为本篇文章的共同通讯作者。该研究工作得到了科技部和国家自然科学基金的资助。