最新研究成果 | 唐叶峰课题组和刘刚课题组合作在《德国应用化学》上发表细胞松弛素多聚体Asperchalasines的全合成研究成果
       近日,清华大学药学院唐叶峰课题组和刘刚课题组合作在《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed.)上发表题为“Total Syntheses of Asperchalasines A-E”的研究论文,报道了他们在复杂天然产物全合成领域取得的最新研究成果。


       细胞松弛素是一类由真菌产生的次生代谢产物,具有极其丰富的化学结构和生物活性多样性,作为先导化合物或工具分子被广泛应用于药学、生物和医学研究当中。Asperchalasines A-E是由华中科技大学张勇慧课题组从黄柄曲霉Aspergillus flavipes的发酵液中发现的一组结构新颖的天然产物。与经典的三环细胞松弛素相比,Asperchalasines A-E具有多环、多手性中心和多官能团等特点,其中Asperchalasine A具有一个十分罕见的三明治结构,是目前为止该家族已发现的结构最为复杂的成员之一。从生源途径上分析,该类分子均由细胞松弛素单体Aspochalasin B和另一个天然产物Epicoccine通过不同形式的二聚化和三聚化反应得到,其聚合形式的多样性体现了大自然的鬼斧神工。此外,Asperchalasine A对多种肿瘤细胞具有较强的G1期阻滞作用,对正常细胞则无明显影响,因此可作为药物先导化合物进行深入研究。Asperchalasines因其结构新颖性、复杂性和多样性,成为近年来天然产物领域里涌现出的为数不多的明星分子之一,吸引了全世界众多合成化学家的研究兴趣。

       自2014年以来,唐叶峰课题组对细胞松弛素类天然产物的全合成展开了系统深入的研究,并取得了一系列研究成果。2016年,该课题组完成了具有三环和多环骨架的细胞松弛素单体Periconiasins A-F的首次全合成(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6992–6996)。在此基础上,该团队近日又完成了结构更加复杂、更具合成挑战性的细胞松弛素多聚体Asperchalasines A-E的首次全合成(原文链接:Angew. Chem. Int. Ed. 2018, doi.org/10.1002/anie.201808249)。在此项研究中,作者首先以Diels-Alder反应和RCM反应为关键步骤,高效合成了三环细胞松弛素单体Aspochalasin B;在此基础上,系统研究了Aspochalasin B和不同形式的Epicoccine前体的二聚化反应,实现了杂二聚体Asperchalasines B-E以及一系列同源物的全合成;最后,利用仿生[5+2]-环加成反应为关键步骤,实现了杂三聚体Asperchalasine A的全合成。整个合成工作简洁流畅,充分展现了生源启发和理性设计相结合的威力。该项研究不仅为阐明上述天然产物的生源途径提供了实验依据,同时也为深入研究其生物学功能提供了物质基础。

       清华大学药学院唐叶峰课题组博士生鲍瑞洋为论文第一作者,唐叶峰研究员和刘刚教授为共同通讯联系人。该课题得到了国家自然科学基金、国家重大新药创制和北京市自然科学基金等项目的大力支持。