最新研究成果 | 胡泽平课题组在《科学 • 转化医学》报导发热伴血小板减少综合征病毒(SFTSV)感染致病潜在机制
       清华大学药学院胡泽平课题组与军事科学院军事医学研究院曹务春/刘玮课题组合作,在SFTS(发热伴血小板减少综合征)病毒致病机制研究领域取得重要进展。最新研究成果以“Arginine Deficiency Involved in Thrombocytopenia and Immunosuppression in Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome”为题于9月20日在线发表于《Science Translational Medicine》杂志。该研究首次以代谢组学方法,揭示SFTSV感染导致精氨酸代谢紊乱,进而发现血小板数量下降及T淋巴细胞功能失调均与精氨酸代谢异常有关;临床实验证明补充精氨酸可帮助病人更快恢复。该研究不仅揭示了SFTS的潜在致病机理,而且为SFTS和其他病毒性出血热的临床治疗提供了新的理论基础和思路。

 
       发热伴血小板减少综合症(SFTS)由一种新型的布尼亚病毒SFTSV所引起的新发传染病,具有起病急骤、死亡率高(可高达30%)、分布广泛等特点,在我国造成严重的公共健康问题。SFTSV感染和致死的关键特征是病毒的持续复制和血小板的严重减少,然而SFTSV的潜在致病机制仍然不明。因此临床上仅能对该病患者进行普遍性的病毒感染支持性治疗,并无特异性有效治疗方法。病毒感染会引起机体代谢异常,对SFTS患者代谢异常及其机制进行深入研究将有助于发现STFS临床治疗的新思路。
 
       胡泽平课题组与曹务春/刘玮课题组合作,尝试从代谢与免疫的角度去理解该病的分子机制,为该病的特异性和精准临床治疗提供理论依据。首先运用代谢组学研究手段分析了242例临床病例,发现感染SFTSV的病例代谢发生了显著变化。随后对差异代谢物的通路富集分析显示精氨酸代谢通路的改变最为显著,精氨酸在SFTSV感染的病例显著下调。过去的研究表明精氨酸代谢在免疫和病毒感染中具有重要意义。一方面,精氨酸是精氨酸酶和一氧化氮合成酶的底物,而其代谢产物是T细胞功能的重要调节因子;另一方面,精氨酸经一氧化氮合成酶产生的一氧化氮调节血小板的功能与活化。
 
       基于此,随后的潜在机制研究结果发现,精氨酸下调的同时血小板内一氧化氮(Plt-NO)含量下降,血小板数量减少但激活程度增加,从而导致血小板-单核细胞复合物(PMC)、血小板过度激活与凋亡。这些结果提示低精氨酸血症是导致凝血障碍的潜在机制。另外,过去的研究证明髓源性抑制细胞(MDSC)参与调控精氨酸代谢,并抑制T淋巴细胞免疫。该研究中,病人T淋巴细胞亚群CD3-ζ链表达量显著下调;外周血中的粒系MDSC(gMDSC)显著增殖,增殖的gMDSC细胞内精氨酸酶含量高表达;同时,病人血清中的精氨酸酶也呈现出高表达。精氨酸酶活性和精氨酸缺失和病毒载量呈现相关关系。这些结果提示精氨酸代谢异常也是导致T细胞功能障碍、病毒持续复制的潜在机制。对临床病例血清中的氨基酸含量分析发现SFTSV感染病例中精氨酸、瓜氨酸水平下调,鸟氨酸水平上调;整体精氨酸生物活性度(GABR)降低,而GABR可以作为预测病死率的生物标志物。在随后的随机对照临床试验中发现,补充精氨酸能够促进Plt-NO生物合成增加;血小板激活程度减低且数量恢复速度加快;T细胞CD3-ζ链表达量上调;SFTSV病毒清除加速。
 
       该研究首次报道了SFTSV感染后导致精氨酸代谢发生异常,并揭示了其导致血小板减少和T细胞免疫功能抑制的潜在致病机制。这为SFTS和其他病毒性出血热的特异性和精准临床治疗提供了新的理论基础和思路。
 
       清华大学药学院胡泽平研究员,军事科学院军事医学研究院刘玮研究员和曹务春研究员为该论文通讯作者。
 
胡泽平课题组简介
胡泽平课题组介绍:主要研究领域为功能代谢组分析、疾病及药物耐药性代谢分子机制,以及精准治疗。具体来说,是以先进生物质谱为平台,发展高效、高灵敏和精准的代谢组分析技术(包括代谢组学和代谢流分析);基于此,结合转录组学和细胞、分子生物学等技术,揭示疾病(癌症、肥厚型心肌病、病毒感染性疾病)、干细胞、抗癌药物耐药性的代谢分子机制,并针对其代谢脆弱性发现新型药物或联合用药的分子靶标;发掘基于分子机制研究的功能性生物标志物,用于疾病早期诊断或药物疗效预测;进行临床药物代谢组学(pharmaco-metabolomics)研究,以促进药物研发和实现精准治疗等。