师资队伍 | 刘翔宇, PhD

刘翔宇

助理教授,博士生导师

刘翔宇博士分别于2004年和2011年获得北京大学学士和博士学位。于2008年至2010年受国家留学基金委资助在丹麦奥胡斯大学交流学习。于2011年7月至2013年6月,以及2013年7月至2017年6月分别在北京大学生命科学学院和清华大学医学院从事博士后研究。2017年7月起在清华大学医学院从事助理研究员工作。于2019年8月加入清华大学药学院担任助理教授,开展独立研究,专注于GPCR的结构生物学和基于结构的药物设计研究。


研究方向

G蛋白偶联受体(GPCR)是一类具有七次跨膜螺旋的膜蛋白受体,它们感知多种不同胞外信号,调节细胞对环境的反应。其配体包括激素、神经递质、趋化因子等。目前已上市的药物约三分之一靶向GPCR。在过去的十多年,针对GPCR的结构生物学研究取得了巨大的进展,但是对GPCR-G蛋白特异性识别的机理,GPCR偏向性信号传导的机理尚不清楚。本实验室关注与疾病相关的重要GPCR的结构生物学研究,以及基于结构的药物设计。另外,我们也关注新的GPCR药物筛选方法的研发。

科学贡献

揭示了别构药物调节β2肾上腺素受体功能的分子机理,为GPCR的别构药物研发提供了结构基础和理论指导。
提出了GPCR-G蛋白复合物形成过程的动态模型。

研究成果

1、鉴定出β2肾上腺素受体的首个胞内别构激动剂结合位点和首个胞内别构拮抗剂拮抗位点,阐明了别构药物调节β2肾上腺素受体功能的分子机理。(Science, 2019. Nature, 2017)
2、揭示GPCR和G蛋白复合物形成过程中可能的中间状态结构,并在同一工作中开发了一种通过融合G蛋白羧基端肽段来稳定GPCR激活态结构的新方法。(Cell, 2019)
3、基于M2和M3乙酰胆碱受体配体结合口袋单个氨基酸的区别,改进一个不具有亚型选择性的药物,使之获得对M3乙酰胆碱受体的高选择性。(PNAS, 2018)
4、解析第一个重金属转运P型ATP酶(铜泵)的高分辨率晶体结构,揭示铜离子跨膜转运的分子机理。(Nature, 2011)

荣誉和奖励

2013年-2017年: 安进中国博士后奖学金。
2012年-2013年: 清华北大生命科学联合中心博士后基金。

代表性论文

1. Xiangyu Liu*, Ali Masoudi*, Alem W. Kahsai*, Li-Yin Huang, Biswaranjan Pani, Dean P. Staus, Paul J. Shim, Kunio Hirata, Rishabh K. Simhal, Allison M. Schwalb, Paula K. Rambarat, Seungkirl Ahn, Robert J. Lefkowitz#, Brian Kobilka#. Mechanism of β2AR regulation by an intracellular positive allosteric modulator. Science (2019) 364 (6447), 1283-1287.
2. Xiangyu Liu*#, Xinyu Xu*, Daniel Hilger*, Philipp Aschauer, Johanna K.S. Tiemann, Yang Du, Hongtao Liu, Kunio Hirata, Xiaoou Sun, Ramon Guixà-González, Jesper M. Mathiesen, Peter W. Hildebrand, Brian K. Kobilka#. Structural insights into the process of GPCR-G protein complex formation, Cell (2019) 177(5), 1243-1251.
3. Hongtao Liu*, Josefa Hofmann*, Inbar Fish*, Benjamin Schaake, Katrin Eitel, Amelie Bartuschat, Jonas Kaindl, Hannelore Rampp, Ashutosh Banerjee, Harald Hübner, Mary J. Clark, Sandra G. Vincent , John T. Fisher, Markus R. Heinrich, Kunio Hirata, Xiangyu Liu#, Roger K. Sunahara, Brian K. Shoichet#, Brian K. Kobilka#, Peter Gmeiner#. Structure-guided development of selective muscarinic M3 acetylcholine receptor antagonists. PNAS (2018) 115(47):12046-12050.
4. Xiangyu Liu*, Seungkirl Ahn*, Alem W. Kahsai, Kai-Cheng Meng, Naomi R. Latorraca, Biswaranjan Pani, A. J. Venkatakrishnan, Ali Masoudi, William I. Weis, Ron O. Dror, Xin Chen, Robert J. Lefkowitz# & Brian K. Kobilka#. Mechanism of intracellular allosteric β2AR antagonist revealed by X-ray crystal structure, Nature (2017) 548, 480-484.
5. Yi-He Huang*, Xiang-Yu Liu*, Xiao-Xia Du, Zheng-Fan Jiang & Xiao-Dong Su#. The Structural Basis for the Sensing and Binding of Cyclic di-GMP by STING, Nature Structural & Molecular Biology (2012) 19, 728–730.
6. Pontus Gourdon*, Xiang-Yu Liu*, Tina Skjørringe, J. Preben Morth, Lisbeth Birk Møller#, Bjørn Panyella Pedersen & Poul Nissen#. Crystal structure of a copper-transporting PIB-type ATPase, Nature (2011) 475, 59-64.
7. Luo Feng*, Gui Xinrui*, Zhou Heng*, Gu Jinge, Li Yichen, Liu Xiangyu, Zhao Minglei, Li Dan#, Li Xueming#, Liu Cong#. Atomic structures of FUS LC domain segments reveal bases for reversible amyloid fibril formation, Nature Structural & Molecular Biology (2018) 25 (4), 341–346.
8. Pikyee Ma, Dietmar Weichert, Luba A Aleksandrov, Timothy J Jensen, John R Riordan, Xiangyu Liu, Brian K Kobilka & Martin Caffrey. The cubicon method for concentrating membrane proteins in the cubic mesophase, Nature Protocols (2017) 12, 1745–1762.
9. Chia-Ying Huang, Vincent Olieric, Pikyee Ma, Nicole Howe, Lutz Vogeley, Xiangyu Liu, Rangana Warshamanage, Tobias Weinert, Ezequiel Panepucci, Brian Kobilka, Kay Diederichs, Meitian Wang and Martin Caffrey. In meso in situ serial X-ray crystallography of soluble and membrane proteins at cryogenic temperatures, Acta Crystallogr D Struct Biol. (2016) 72: 93–112.
10. Bjørn Panyella Pedersen, Pontus Gourdon, Xiangyu Liu, Jesper Lykkegaard Karlsen and Poul Nissen. Initiating heavy-atom-based phasing by multi-dimensional molecular replacement. Acta Crystallogr D Struct Biol. (2016) 72: 440–445.
11. Pontus Gourdon, Jacob Lauwring Andersen, Kim L. Hein, Maike Bublitz, Bjørn P.Pedersen, Xiang-Yu Liu, Laure Yatime, Maria Nyblom, Thorbjørn Terndrup Nielsen, Claus Olesen, Jesper V. Møller, Poul Nissen & J. Preben Morth. HiLiDe - A systematic approach to membrane protein crystallization in high lipid and detergent concentrations.Crystal Growth & Design (2011) 11 (6), 2098–2106.