师资队伍 | 张从刚, PhD

张从刚

研究员,博士生导师

张从刚博士本科毕业于山东大学生命学院微生物专业,2015年在美国科罗拉多大学-Boulder获得生物化学博士学位。同年8月以博士后身份加入美国西南医学中心分子生物学系从事天然免疫和生物化学的研究。2020年加入清华大学药学院,开展独立研究工作。课题组主要方向为天然免疫和神经退行性疾病的调控机制,以及相关的新药研发。


研究方向

我们课题组长期从事天然免疫和线粒体质量调控等方向的基础研究,聚焦在DNA天然免疫信号通路、PINK1-Parkin信号通路、自身免疫性疾病、细菌与炎症等领域。实验室综合运用细胞生物学、结构生物学、生物化学和免疫学方法研究天然免疫、线粒体调控领域的核心机理和潜在应用。现阶段的研究工作主要集中于:1)线粒体的质量调控与天然免疫的调控机制;2)细菌的环状核苷酸代谢通路与免疫的调控机理;3)上述机制、过程在炎症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病治疗中的可能应用。

科学贡献

PINK1-Parkin信号通路与神经退行性疾病帕金森症密切相关,我们系统研究了PINK1激活Parkin的核心作用机理,发现了Parkin被激活的正反馈机制。在DNA天然免疫领域,我们的工作主要集中在cGAS-STING信号通路的下游核心蛋白STING的激活机理。我们的研究系统阐述了STING作为cGAS-STING信号通路下游的核心蛋白,结合cGAMP后激活的全面的分子机制。我们的工作,为STING相关的自身免疫性疾病的治疗和小分子激活剂和抑制剂的开发,奠定了理论基础。

研究成果

当线粒体发生损伤时,机体能够通过PINK1-Parkin信号通路来诱导线粒体自噬(mitophagy),将损伤的线粒体及时地清理掉。PINK1和Parkin的失活突变是早期帕金森症的重要致病原因。在PINK1-Parkin信号通路调控领域,我们在细胞、生化以及分子水平上证明了磷酸激酶PINK1作为Parkin的上游蛋白,激活Parkin的核心机理 (图1 )。


图1:PINK1激活Parkin并调控细胞命运的机制

cGAS-STING通路是主要的DNA天然免疫信号通路。STING蛋白是该信号通路下游的核心接头蛋白。我们的研究工作结合结构和功能,系统阐述了STING结合第二信使cGAMP之后,形成聚集,激活TBK1-STING-IRF3磷酸化信号通路的全面分子机制(图2)。


图2:STING蛋白的结构基础和STING-TBK1通路的激活机制

代表性论文

1. Zhang C⃰, Shang G⃰, Gui X, Bai X, Zhang X, Chen J. Z. (2019). Structural Basis of STING Binding with and Phosphorylation by TBK1. Nature. 567: 394-398.
2. Zhang C, Wang R, Liu Z, Bunker E, Lee S, Giuntini M, Chapnick D, and Liu X. (2019). The plant triterpenoid celastrol blocks PINK1-dependent mitophagy by disrupting PINK1’s association with the mitochondrial protein TOM20. J Biol Chem. 294: 7472-7487.
3. Shang G ⃰, Zhang C ⃰, Chen J. Z, Bai X, Zhang X. (2019). Cryo-EM Structures of STING Reveal Its Mechanism of Activation by Cyclic GMP-AMP.Nature. 567: 389-393.
4. Zhang C ⃰, Liu Z ⃰, Bunker E ⃰, Ramirez A, Lee S, Peng Y, Tan AC, Eckhardt SG, Chapnick DA, Liu X. (2017). Sorafenib Targets the Mitochondrial Electron Transport Chain Complexes and ATP Synthase to Activate the PINK1-Parkin Pathway and Modulate Cellular Drug Response. J Biol Chem. 292: 15105-15120.
5. Zhang, C., Lee, S., Peng, Y., Bunker, E., Shen, C., Giaime, E., Shen, J., Shen, J., Zhou, Z., and Liu, X. (2015). A chemical genetic approach to probe the function of PINK1 in regulating mitochondrial dynamics. Cell research. 25(3):394-7.
6. Zhang, C., S. Lee, Y. Peng, E. Bunker, E. Giaime, J. Shen, Z. Zhou, and X. Liu. (2014). PINK1 Triggers Autocatalytic Activation of Parkin to Specify Cell Fate Decisions. Curr Biol. 24:1854-65.
7. Lee, S ⃰., Zhang, C ⃰., and Liu, X. (2014). Role of Glucose Metabolism and ATP in Maintaining PINK1 Levels During Parkin-mediated Mitochondrial Damage Responses. J Biol Chem. 290(2):904-17.
8. Liu, S., C. Zhang, T. Su, T. Wei, D. Zhu, K. Wang, Y. Huang, Y. Dong, K. Yin, S. Xu, P. Xu, and L. Gu. (2014). Crystal structure of DszC from Rhodococcus sp. XP at 1.79 A. Proteins. 82:1708-20.
9. Liu, S ⃰., Zhang, C ⃰., Li, N., Niu, B., Liu, M., Liu, X., Wei, T., Zhu, D., Huang, Y., Xu, S., and Gu, L. (2012). Structural insight into the ISC domain of VibB from Vibrio cholerae at atomic resolution: a snapshot just before the enzymatic reaction. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 68:1329-38.
10. Li, N., Zhang, C., Li, B., Liu, X., Huang, Y., Xu, S., and Gu, L. (2012). Unique iron coordination in iron-chelating molecule vibriobactin helps Vibrio cholerae evade mammalian siderocalin-mediated immune response. J Biol Chem. 287:8912-8919.