2023年11月29日，清华大学药学院-药学前沿学术论坛第九期在医学科学楼B323成功举办。此次论坛邀请到了中国科学院上海药物研究所研究员杨财广教授。杨教授为大家开展了题为“化学遗传学与新药发现”的主题报告。本次论坛由药学院储凌研究员主持。
主讲嘉宾介绍
杨财广
中国科学院上海药物研究所课题组组长、国科大杭州高等研究院研究员、国家杰出青年科学基金获得者，博士生导师。主要从事化学干预“未靶”蛋白质功能的基础研究及基于化学生物学的新药发现研究。在Nature、Cancer Cell、Proc. Natl. Acad. Sci.、J. Am. Chem. Soc.等国际刊物上发表SCI论文70余篇，申请专利10余件。曾获药明康德生命化学研究奖、中国化学会化学生物学奖，入选科技部推进计划中青年科技创新领军人才、上海市“优秀学术带头人”等人才计划。
杨教授首先对化学遗传学进行了简要的介绍，回顾了化学遗传学的历史，简单说明了从Armbruster和Roth等人至今的一系列进展，尤其强调了对于某一靶点的药物研发和该靶点基础研究之间相互促进的关系，认为基础研究与新药发现是齐头并进的关系，化学工具趋同的蛋白质靶标的研究，而不是以往认为的针对于靶点的新药研究应当滞后于针对这个靶点的基础研究。杨教授以BRD4的抑制剂JQ1作为例子，分析了现有的生物学空间（靶标）与化学空间（探针）之间的不匹配，突出了化学遗传学作为一门链接化学工具与生命系统的桥梁学科的重要性。
随后，杨教授以自己课题组研究方向和研究成果作为案例。mRNA的m6A修饰研究开辟了表观遗传学的新方向—“RNA表观遗传”。m6A的胞内修饰丰度受到RNA甲基转移酶、去甲基化酶以及结合蛋白质的协同调节。杨教授从对靶点的筛选开始，在已成药的库中筛选到了针对于m6A去甲基化酶FTO的化学探针，FTO的过表达与代谢性疾病、肿瘤等关系密切。除了去甲基化的功能，FTO还参与了众多的蛋白质-蛋白质相互作用调控网络。通过对FTO的探针的优化，可以实现操纵FTO进而影响mRNA的表观遗传学机制，并且对研究由于表观遗传变化造成的m6A修饰及其调控基因表达的生物学功能紊乱而引起的疾病提供潜在的治疗手段。
此外，杨教授还介绍了由ADEP的正向化学遗传学研究，引入了细菌ClpP抗菌机制，进而介绍了课题组关于ClpP激动剂的进化和简化，将一个庞大的化学分子最后简化为了令人惊讶的小分子激动剂。这不仅揭示了小分子调节致病因子蛋白质抗菌的表型和分子机制，并且运用化学探针抑制细菌致病因子和蛋白质功能，对控制感染和抗菌新药的发现提供了参考和启发。最后，与会者就药物筛选、老药新用等问题进行了热烈讨论。
