研究方向
本课题组长期致力于天然免疫及细胞器质量控制的基础与转化研究，重点关注cGAS–STING等固有免疫信号通路的调控机制，以及线粒体、溶酶体等关键细胞器在免疫稳态中的功能。我们综合运用生物化学、化学生物学、分子与细胞生物学、结构生物学及免疫学等多学科手段，系统解析免疫信号调控的分子机制，并探索其在疾病中的干预策略。
当前研究主要聚焦以下方向：
1）天然免疫信号通路的调控机制及靶向药物开发；
2）线粒体与溶酶体质量控制及其在免疫调控中的作用机制；
3）代谢信号（如脂质与能量代谢）与天然免疫的交叉调控；
4）上述机制在感染、肿瘤、炎症、自身免疫疾病、衰老及神经退行性疾病中的功能与转化应用。
科学贡献
围绕天然免疫信号调控与细胞器质量控制的关键科学问题，系统开展了从基础机制解析到药物干预探索的研究工作，在cGAS-STING信号通路及PINK1–Parkin介导的线粒体质量控制领域取得了一系列成果。在神经退行性疾病研究方面，系统阐明了PINK1–Parkin信号通路的核心分子机制，揭示了PINK1作为上游激酶激活Parkin的关键机理，并提出Parkin激活的正反馈调控模式，开发了一系列PINK1-Parkin线粒体自噬信号的激动剂。从分子与细胞层面深化了对线粒体自噬调控机制的认识，为衰老和神经退化研究提供了理论基础。
在DNA天然免疫领域，本课题组长期聚焦cGAS-STING信号通路，围绕其核心接头蛋白STING的激活与调控机制开展系统研究。通过结构生物学与功能研究相结合，系统阐明了STING结合第二信使cGAMP后的构象变化、聚集机制以及STING-TBK1-IRF3信号轴激活的分子基础，建立了STING激活的整体分子框架。在此基础上，进一步解析了cGAMP的转运与降解调控机制，揭示脂代谢信号与cGAS–STING通路的交叉调控，并阐明病毒感染及膜结构改变介导的信号负调控机制，同时系统揭示STING的胞内转运及其与NF-κB信号通路之间的功能互作关系。
课题组构建了“机制研究—药物筛选—功能验证”相互促进的研究体系，发现并解析了多种STING小分子激动剂及其作用机制，鉴定了新的配体结合模式及脂质协同调控机制，拓展了STING靶向干预的策略空间。同时，系统阐明了cGAS–STING通路在感染、肿瘤、炎症及神经退行性疾病中的功能作用，揭示了天然免疫信号与细胞器稳态及代谢调控之间的关键联系。上述研究从分子机制到潜在药物干预形成了系统性创新，为相关疾病的治疗提供了理论基础与应用方向。
代表性论文
1. Han J, Zhang S, Hou Y, Wang Y, Zhang Z, Yang J, Xu Y, Peng Z, Yin H, Chen K, Liu X, Zhang C. A chemical agonist and the Golgi-resident lipid PI4P activate STING by inducing transmembrane helix rearrangement. Immunity. 2026;59(1):34-47.e9.
2. Wang Z, Hou Y, Liu P, Wu R, Yang J, Fan S, Peng Z, Han X, Su B, Zhang C. Membrane integrity changes upon viral infection activate sphingomyelinase SMPDL3B to restrict cGAS-STING signaling via cGAMP degradation. Immunity. 2025;58(11):2670-2684.e10.
3. Hou Y, Wang Z, Liu P, Wei X, Zhang Z, Fan S, Zhang L, Han F, Song Y, Chu L, Zhang C. SMPDL3A is a cGAMP-degrading enzyme induced by LXR-mediated lipid metabolism to restrict cGAS-STING DNA sensing. Immunity. 2023;56(11):2492-2507.e10.
4. Zhang Z, Zhang C. Regulation of cGAS-STING signalling and its diversity of cellular outcomes. Nat Rev Immunol. 2025;25(6):425-444.
5. Wei X, Zhang C. A universe of second messengers for cGLR-STING signaling. Immunity. 2023;56(9):1975-1977.
6. Zhang C ⃰, Shang G ⃰, Gui X, Bai X, Zhang X, Chen J. Z. (2019). Structural Basis of STING Binding with and Phosphorylation by TBK1. Nature. 567: 394-398
7. Shang G ⃰, Zhang C ⃰, Chen J. Z, Bai X, Zhang X. (2019). Cryo-EM Structures of STING Reveal Its Mechanism of Activation by Cyclic GMP-AMP. Nature. 567: 389-393.
8. Zhang, C., S. Lee, Y. Peng, E. Bunker, E. Giaime, J. Shen, Z. Zhou, and X. Liu. (2014). PINK1 Triggers Autocatalytic Activation of Parkin to Specify Cell Fate Decisions. Curr Biol. 24:1854-65.
