研究方向

我们致力于开发基于RNA的工具来操控细胞通路。利用RNA适配体和环状RNA等技术，我们设计RNA分子工具在活细胞内精确的研究和控制多种生命活动。通过整合RNA分子工具与生物化学、分子生物学、细胞生物学等研究手段，我们探索生命科学中的重大问题，并开拓RNA治疗的新策略。

一．设计RNA分子工具以精确操控细胞通路

生物大分子间的相互作用在酶促反应、信号转导、基因表达等细胞活动中至关重要。然而，如何在细胞内精确操控这些相互作用仍是一个挑战。我们的前期工作证明，可以使用模块化的RNA分子（如双特异性适配体）在细胞内诱导蛋白质间的相互作用，从而调控特定蛋白上的糖基化修饰，并且这些RNA分子的功能可以被诱导性的激活/关闭（Zhu and Hart, 2023）。我们将拓展这一平台，以之操控多种细胞通路，并探索新的机理以高效、特异的控制这些RNA分子的功能。我们的研究将为基础科学提供新的研究工具，也将为新型RNA药物的研发奠定基础。

二．解析O-GlcNAc糖基化修饰的重要生物学功能与致病机理

O-GlcNAc（O-linked b-N-acetylglucosamine）是一种能够调控蛋白质功能的翻译后修饰，由一个GlcNAc单糖分子连接在蛋白质的丝氨酸（Ser）或苏氨酸（Thr）残基的羟基上构成。迄今为止，O-GlcNAc已在九千多种人类的胞内蛋白上被发现。该修饰调控了蛋白质的多种功能，如酶的活性、分子间相互作用、蛋白质降解等。然而，对于O-GlcNAc如何精确调控每个蛋白的功能，我们的了解仍然有限。利用RNA分子工具与其他方法，我们将研究这一广泛存在的单糖修饰如何调控每个蛋白的功能，以及异常的O-GlcNAc修饰在癌症、糖尿病、神经退行性疾病中的作用。

三．革新环状RNA技术

环状RNA是两个末端通过共价键相连的单链RNA分子。因其没有自由末端，环状RNA能免受核酸外切酶的水解，在细胞内相当稳定。这使其成为设计RNA分子工具，以及在生物体内持久表达蛋白药物和疫苗的理想平台。但是，受制于目前低效的制备方式、繁琐的纯化流程、较低的蛋白表达水平，环状RNA的巨大潜力无法充分发挥。我们旨在开发新的制备与纯化策略，并优化环状RNA的序列设计以提高蛋白翻译效率。我们的目标是建立一个稳健高效、用户友好的环状RNA平台，显著拓展其在科研和治疗领域的应用。

文章发表

1.Zhu, Y.*, and Hart, G.W.* (2023). Dual-specificity RNA aptamers enable manipulation of target-specific O-GlcNAcylation and unveil functions of O-GlcNAc on b-catenin. Cell. doi:10.1016/j.cell.2022.12.016. Co-corresponding Author.

Highlighted by:

Cheng, S.S., and Woo, C.M. (2023). Dual-specificity RNA aptamers: A sweet new tool for studying O-GlcNAc biology. Mol Cell. doi:10.1016/j.molcel.2023.01.025.

Pratt, M.R. (2023). A sticky solution to protein-selective sugar installation. Cell Res. doi:10.1038/s41422-023-00787-2.

2.Zhu, Y., and Hart, G.W. (2021). Nutrient regulation of the flow of genetic information by O-GlcNAcylation. Biochem Soc Trans. doi:10.1042/BST20200769.

3.Zhu, Y., and Hart, G.W. (2020). Targeting O-GlcNAcylation to develop novel therapeutics. Mol Aspects Med. doi:10.1016/j.mam.2020.100885.

专利申请

1.Gerald W. Hart; Yi Zhu; DUAL-SPECIFICITY RNA APTAMERS FOR REGULATING O-GLCNACYLATION, 2023-05-25, WIPO, PCT/US2022/079729；2024-04-16, United States, 18/701,725