科学研究 |
唐叶峰, PhD

唐叶峰

研究员,博士生导师

1999年本科毕业于兰州大学化学系,其后在中国医学科学院药物研究所获得药物化学硕士学位。2003-2006年,在北京大学化学化工学院师从杨震教授获得有机化学博士学位,随后赴美国The Scripps Research Institute师从K. C. Nicolaou 教授从事博士后研究(2006-2009年)。2010年5月起在清华大学开展独立研究,2012年5月进入tenure track教研系列,并于2018年6月获得长聘副教授。课题组研究主要研究方向包括合成化学、药物化学和化学生物学,简而言之即以具有新颖化学结构和重要生物活性的天然产物和杂环分子作为研究对象,通过发展新策略、新反应和新技术,实现目标分子快速高效和多样性合成;在此基础上,围绕上述活性分子开展药物化学和化学生物学研究,以期发现具有应用转化前景的药物或生物工具分子。迄今为止,在本领域重要期刊(如Cell. Res, Acc. Chem. Res., J. Am. Soc. Chem., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Org. Lett.)上发表SCI论文80多篇,其中通讯作者论文60余篇,影响因子大于10的顶级期刊20余篇,两篇论文入选年度本领域top 1%高被引论文,总引用次数为2700余次。获批准专利5项,其中PCT专利2项。


荣誉和奖项

清华大学优秀博士生指导教师(2021, 2018)
清华大学疫情期间线上教学优秀奖(2020)
Thieme Chemistry Journals Award (2019)
中国药学会科学技术奖一等奖(2019,第七完成人)
国家自然科学二等奖(2016,第三完成人)
广东省科学技术奖励一等奖(2015,第四完成人)
Bayer-Tsinghua Investigator Awards (2014),
Janssen-Tsinghua Investigator Awards (2011-2015)

科学贡献


唐叶峰教授长期从事有机合成、药物化学和化学生物学研究。在天然产物合成方面,秉承 “生源合成与理性设计相结合”的研究理念,发展了一系列新颖高效且具有普适性的合成策略,解决了多个家族天然产物(如苍耳烷型倍半萜、百部生物碱、细胞松弛素、扁板海绵聚酮、氢醌/醌-倍半萜等)的多样性合成问题,为系统深入研究其生物功能奠定了物质基础和技术支持。在合成方法学方面,围绕“α-亚胺铑卡宾”和“邻氨基重氮盐”两类合成子开展了一系列具有原创性和系统性的研究工作,实现了多种药物分子优势骨架的高效合成,并将其应用于“基于片段的药物发现(fragment-based drug discovery)”。在药物化学方面,围绕抗病毒和抗衰老药物研发两个主题,发展了一类具有显著抗结核杆菌活性的色氨酰-tRNA合成酶(TrpRS)抑制剂(与GHDDI陈烁课题组合作)和一类具有神经保护作用的烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(NMNAT)激动剂(与清华大学王戈林课题组合作),后者已进入临床前研究阶段,具有良好的应用转化前景。在化学生物学方面,以天然产物骨架或全合成中发现的独特化学反应为启发,发展了四类环张力驱动的新型生物正交反应,并将其成功应用于生物大分子标记。


研究领域与方向


本课题组主要研究兴趣为“功能导向的合成化学”,即以具有重要生物功能的活性分子(尤其是天然产物或药物分子)为研究对象,通过发展高效实用、绿色环保的合成方法,实现目标分子的快速、高效和多样性合成,并将其应用于药物化学以及化学生物学等相关研究领域,为创新药物研究提供物质基础和技术支持。课题组重点研究方向包括:1)天然产物全合成:针对具有重要生物活性、新颖化学结构以及奇特生源途径的天然产物进行全合成研究;2) 合成方法学研究:开发各类新方法和新反应(尤其是环张力驱动的扩环反应和三氮唑开环化学研究),快速、高效构建天然产物或药物分子优势骨架;3)药物化学:设计并合成具有抗病毒、抗肿瘤和神经保护活性的小分子化合物,发现具有应用价值的药物及先导化合物;4)化学生物学:发展新型生物正交反应,并将其应用于药物化学以及化学生物学研究。


图一:课题组研究方向简介


代表性研究成果


1)基于“生源合成与理性设计相结合”的研究理念,系统解决了以苍耳烷型倍半萜、百部生物碱、细胞松弛素、扁板海绵聚酮及氢醌/醌-倍半萜为代表的多个家族天然产物的高效、多样性合成问题,完成了60多个分子的全合成(其中50%以上为首次全合成),为深入研究其生物功能和药用价值提供了必要的物质基础(图二)。

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图二:本课题组完成的代表性天然产物全合成
 

2)围绕“环张力驱动的重排扩环反应”和“三氮唑开环化学”两类特色反应,发展了一系列新颖高效的合成方法学,实现了多种天然产物或药物分子“优势骨架”的高效构建,为天然产物合成和药物化学研究提供了关键的技术支持(图三)。



图三:基于三氮唑开环化学的合成方法学研究
 

3)以天然产物骨架或全合成中发现的独特化学反应为启发,发展了四类环张力驱动的新型生物正交反应,并成功应用于生物大分子的动态修饰(图四)。

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图四:环张力驱动的生物正交反应研究

4)发现了两类具有应用转化潜力的候选药物分子,包括一类具有抗结核杆菌活性的色氨酰-tRNA合成酶(TrpRS)抑制剂(图五)和一类具有神经保护作用的烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(NMNAT)激动剂(图六)。


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图五:色氨酰-tRNA合成酶抑制剂的设计、合成和活性研究

图六:烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(NAMPT)激动剂的设计、合成和活性研究



代表性论文

1. Hu, S. K.; Tang, Y. F. Enantioselective Total Synthesis of Dysiherbols A, C, and D. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 19521-19531.
2. Yao, H.#; Liu, M. H.#; Wang, L. B.#; Zu, Y. M.#; Wu, C.; Li, C. Y.; Zhang, R. X.; Lu, H. G.; Li, F. F.; Xi, S.; Chen, S. Q.; Gu, X. Y.; Liu, T. Y.; Cai, J.; Wang, S. R.; Yang, M. J.; Hua, L.; Xing, G. G.; Tang, Y. F.*; Wang, G. L.* Discovery of small-molecule activators of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) and their preclinical neuroprotective activity. Cell Res. 2022, 32, 570-584.
3. Bao, R. Y.; Zhang, H. Y.; Tang, Y. F.* Biomimetic Synthesis of Natural Products: A Journey To Learn, To Mimic, and To Be Better. Acc. Chem. Res. 2021, 54, 3720–3733.
4. Guo, Z.; Bao, R. Y.; Li, Y. H.; Li, Y. S.; Zhang, J. Y.; Tang, Y. F.* Tailored Synthesis of Skeletally Diverse Stemona Alkaloids through Chemoselective Dyotropic Rearrangements of β-Lactones. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14545–14553.
5. Lei, X. Q.; Li, Y. H.; Lai, Y.; Hu, S. K.; Qi, C.; Wang, G. L.*; Tang, Y. F.* Strain-Driven Dyotropic Rearrangement: A Unified Ring-Expansion Approach to α-Methylene-γ-butyrolactones. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 4221–4230.
6. Yang, H. Z.; Zeng, T. Y.; Xi, S.; Hu, S. K.; Wu, Y. F.; Tang, Y. F. Photo-induced, Strain-promoted Cycloadditions of trans-Cycloheptenones and Azides. Green Chemistry, 2020, 22, 7023-7030.
7. Bao, R. Y.; Tian, C.; Zhang, H. Y.; Wang, Z. G.; Dong, Z.; Li, Y. H.; Gao, M. H.; Zhang, H. L.; Liu, G.*; Tang, Y. F.* Total Syntheses of Asperchalasines A–E. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14216-14220.
8. Li, Q. G.#; Zhao, K.#; Peuronen, A.; Rissanen, K.; Enders, D.*; Tang, Y. F.* Enantioselective Total Syntheses of (+)-Hippolachnin A, (+)-Gracilioether A, (-)-Gracilioether E and (-)-Gracilioether F. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 1937–1944.
9. Feng, J.; Lei, X. Q.; Bao, R. Y.; Li, Y. H.; Xiao, C. Q.; Hu, L. H.; Tang, Y. F.* Enantioselective and Collective Total Syntheses of Xanthanolides. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16323–16327.
10. Feng J.#; Lei, X. Q.#; Guo, Z.; Tang, Y. F.* Total Synthesis of Homodimericin A. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7895–7899.
11. Wang, Y. F.; Wu, Y. F.; Li, Y. H.; Tang, Y. F.* Denitrogenative Suzuki and Carbonylative Suzuki Coupling Reactions of Benzotriazoles with Boronic Acids. Chem. Sci. 2017, 8, 3852–3857.
12. Tian, C.; Lei, X. Q.; Wang, Y. H.; Dong, Z.; Liu, G.*; Tang, Y. F.* Total Syntheses of Periconiasins A-E. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6992–6996.
13. Shang, H.#; Liu, J. H.#; Bao, R. Y.; Cao, Y. Zhao, K.; Xiao, C. Q.; Zhou, B.; Hu, L. H.*; Tang, Y. F.* Biomimetic Synthesis: Discovery of Xanthanolide Dimers. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 14494–14498.
14. Shang, H.#; Wang, Y. H.#; Tian, Y. Feng, J.; Tang, Y. F.* The Divergent Synthesis of Nitrogen Heterocycles by Rhodium(II)-Catalyzed Cycloadditions of 1-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles with 1,3-Dienes. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 5662–5666.
15. Fu, J. K.; Shang, H.; Wang, Z. F.; Chang, L.; Shao, W. B.; Yang, Z.*; Tang Y. F.* Gold-Catalyzed Rearrangement of Allylic Oxonium Ylides: Efficient Synthesis of Highly Functionalized Dihydrofuran-3-ones. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 4198–4202.
16. Ren, W. W.; Bian, Y. C.; Zhang, Z. Y.; Shang, H.; Zhang, P. T.; Chen, Y. J.; Yang, Z.*; Luo T. P.*; Tang Y. F.* Enantioselective and Collective Syntheses of Xanthanolides by Controllable Dyotropic Rearrangement of cis--Lactones. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6984–6988.
17. Xiao, Q.#; Ren W. W.#; Chen, Z. X.; Sun, T. W.; Li, Y.; Ye, Q. D.; Gong, J. X.; Meng, F. K.; You, L.; Liu, Y. F.; Zhao, M. Z.; Xu, L. M.; Shan, Z. H.; Shi, Y.; Tang, Y. F.*; Chen, J. H.*; Yang Z.* Diastereoselective Total Synthesis of (+)-Schindilactone A. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7373–7377.
18. Nicolaou, K. C.*; Wang, J. H.; Tang, Y. F.; Botta, L. Total Synthesis of Sporolide B and 9-epi-Sporolide B. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11350–11363.
19. Nicolaou, K. C.*; Tang, Y. F.; Wang, J. H. Total Synthesis of Sporolide B. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 3501–3505.
20. Nicolaou, K. C.*; Tang, Y. F.; Wang, J. H. Total Synthesis and Antibacterial Properties of Carbaplatensimycin. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14850-14851.