2024年12月6日，清华大学药学院海外学者讲坛在医学科学楼B323报告厅成功举办。此次论坛邀请到哈佛大学医学院终身教授托马斯•罗伯茨（Thomas M. Roberts）。在讲座中，罗伯茨教授以“攻克人类肿瘤中的 PTEN 缺失：癌症靶向治疗的最后前沿”为主题进行了学术报告。本次论坛由药学院廖学斌老师主持，廖老师代表药学院师生对罗伯茨教授的到来表示热烈欢迎。

托马斯•罗伯茨教授是哈佛大学医学院终身教授，1995-2008年间任哈佛大学医学院基础医学院长和研究生院院长，1995年至2021，担任哈佛大学Dana-Farber癌症研究所董事，癌症生物学部主任。2023年入选美国癌症研究会会士。

托马斯•罗伯茨教授长期致力于研究关键的蛋白激酶和脂质激酶对细胞生长的调控机制，以及与大型制药和生物技术公司合作生产针对这些癌症相关激酶的药物。其团队曾发现PI3K激酶及信号通路，并获诺贝尔奖提名。同时，他是世界上第一个肿瘤靶向药物Gleevec的共同开发者（常年销售额超过40亿美元，多次排名全球药物销售前十名）。罗伯茨教授在30多年前建立了Dana-Farber癌症研究所与诺华制药Novartis的长期合作，并长期担任诺华制药首席科学顾问。他先后创建了Kinetix （后由Amgen收购）制药公司和BioTechnica International（在NASDAQ上市），同时兼任爱康董事。他在国际顶尖学术杂志上发表论文200余篇，包括《细胞》17篇，《自然》7篇，《科学》7篇，《PNAS》30余篇。

托马斯•罗伯茨教授的整篇报告围绕PI3K信号通路及其药物干预手段展开。在报告中，罗伯茨教授首先对PI3K信号通路的发现和探索过程进行了简要回顾。PI3K存在3种不同亚型，目前研究最广泛的是IA型 PI3K,由 PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD 基因编码的 p110α、P110β、p110δ 三种催化亚基和 p85 调节亚基构成。此前的研究明确了p110α对 PIK3CA 突变驱动的肿瘤生长至关重要，并迅速推动了小分子抑制剂的临床转化。不过由于PI3K同时在肿瘤生长和正常组织生长发育中承担重要作用，泛PI3K抑制剂毒性往往很强。因此，研究者仍需在PI3K通路中另寻他法以作补充。

罗伯茨教授团队深度挖掘了与PI3K激活突变紧密相关的表型，并观察到PTEN丢失与PI3K激活突变在癌症遗传学上紧密相关。PI3Kβ对由Pten和Trp53缺失驱动的小鼠肿瘤免疫非常重要，在Pten和Trp53缺失驱动的乳腺癌中敲除PI3Kβ（PPB模型），肿瘤无法在免疫健全的小鼠中继续生长。罗伯茨教授指出，p110β很可能存在两步激活。首先p110β被招募上膜，通过p85的SH2结构域和磷酸化的PLEKHS的pYMP基序的相互作用部分激活，随后p110β与几个p110β结合蛋白中的某一个相互作用而被完全激活。PTEN缺失导致的PIP3增加分别在两步激活的过程中形成了p110β活化的正反馈循环。

虽然PTEN缺失本身难以靶向，但是p110β的活化恰好为PTEN缺失提供了成药的抓手。罗伯茨教授强调，由于PI3Kβ激酶活性在胰岛素代谢和葡萄糖稳态中不起主要作用，因此PI3Kβ抑制剂能够实现具有很少副作用的最大抑制剂量。他还展示了p110β抑制剂和PD-1抑制剂连用后的协同效果，证实这种方法能帮助免疫检查点抑制剂发挥更有效的抗肿瘤效果。这些工作有望为肿瘤患者带来能够与ICB强强联手的新一代靶向药。

论坛的最后，廖学斌教授为罗伯茨教授颁发论坛纪念杯，感谢他为药学院师生带来本次精彩的报告。