2020年9月24日，清华大学药学院唐海东课题组在《Nature Communications》杂志在线发表了题为《树突状细胞的PD-L1分子削弱T细胞活化并调控免疫检查点阻断治疗的应答》（PD-L1 on dendritic cells attenuates T cell activation and regulates response to immune checkpoint blockade）的研究论文，揭示了树突状细胞上PD-L1分子在T细胞活化与肿瘤免疫治疗中的关键作用。 


1. 免疫检查点阻断治疗介导T细胞活化的机制研究

近年来，肿瘤免疫疗法取得了突破性的进展，并在临床上得到了广泛应用。然而，目前仅有小部分患者能够从中获益。因此，相关的机制研究对于改进当前的疗法、从而使更多的患者从中受益具有重要的意义。PD-1/PD-L1是重要的免疫检查点分子。在正常情况下，PD-L1可以与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞的活化，从而避免自身免疫疾病的产生。很多肿瘤通过高表达PD-L1来抑制T细胞反应，从而逃逸免疫杀伤。在肿瘤患者中，利用PD-1/PD-L1阻断性抗体治疗后，T细胞的活化可以被显著增强。然而，目前关于PD-1/PD-L1阻断治疗介导T细胞活化的机制尚未完全清楚。此外，对于被治疗所激活的T细胞，它们的来源也还存在争议。
带着以上的疑问，课题组进行了以下研究工作。

2. 树突状细胞的PD-L1在肿瘤免疫治疗中的关键作用

在肿瘤微环境中，除了肿瘤细胞，很多免疫细胞也会表达高水平的PD-L1。然而受限于研究模型，肿瘤细胞以外的PD-L1究竟发挥了何种功能尚不清楚。课题组的研究首先发现肿瘤微环境中树突状细胞表达的PD-L1远高于肿瘤细胞。为了研究不同细胞上PD-L1的功能，课题组构建了新的小鼠动物模型，在树突状细胞上特异地敲除PD-L1。当树突状细胞PD-L1被敲除后，PD-L1阻断治疗的效果完全消失了。这些结果说明，树突状细胞的PD-L1在肿瘤免疫中起到了关键的作用。抗肿瘤免疫反应中介导T细胞活化的树突状细胞主要包括两个亚群，cDC1与cDC2。进一步的研究发现，PD-L1在两个亚群中的表达模式并不相同。cDC2持续表达了高水平的PD-L1。相比之下， cDC1的PD-L1水平在正常情况下并不高，但在荷有肿瘤的小鼠中会被显著上调。有意思的是，这一上调过程是在DC吞噬肿瘤抗原并介导抗原递呈的过程中，由T细胞分泌的干扰素-g所导致的。

3.  免疫检查点阻断治疗中肿瘤特异性T细胞的来源

免疫治疗中，被活化的T细胞可能来自于肿瘤以外的外周循环，也可能来自原本就位于肿瘤内的肿瘤浸润T细胞（TIL）。目前临床上，对于免疫治疗后产生的肿瘤特异性T细胞的来源还存在争议。在部分肿瘤中，人们发现被活化的T细胞主要来自于肿瘤外部；而在另一些肿瘤中，已有的肿瘤浸润T细胞足以介导肿瘤的清除。通过在不同时间点阻断T细胞向肿瘤组织的浸润，课题组发现在肿瘤发展的早期，活化的T细胞主要来自肿瘤以外；而在晚期肿瘤中，被活化的T细胞更多来自于肿瘤内部。这些结果为临床上看似互相矛盾的数据提供了一种潜在的解释：在肿瘤细胞大量死亡、或者免疫原性较高的患者中，免疫治疗依赖于肿瘤内与肿瘤外的T细胞；而在免疫原性较低的、或者功能性T细胞较少的患者中，免疫治疗的效果主要依赖于肿瘤内T细胞的再激活。总之，该研究揭示了树突状细胞上PD-L1在T细胞活化中的重要功能，有助于进一步理解临床上广泛使用的肿瘤免疫疗法的作用机制。



清华大学药学院唐海东研究员为本文通讯作者。PTN项目博士生研究生彭琦为本文第一作者。此外，唐海东课题组的研究生张丝琳、张园园、科研助理张孜涵也参与了部分工作。本研究受到了清华大学-北京大学生命科学联合中心、佛山-清华产学研合作协同创新专项（佛山创新专项）等资金的资助。

唐海东实验室长期致力于肿瘤免疫学与免疫治疗的相关研究。实验室正在招聘博士后，有意者请将个人简历发送至：hdtang@mail.tsinghua.edu.cn。
 
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-18570-x