骨骼是人体重要的承重器官，骨组织可响应外界机械力如运动锻炼、重力等条件的刺激，而进行重塑。长期失重状态下的航天飞行和长期卧床导致的去负荷均会导致骨丢失的发生。骨组织如何感受机械力刺激这一物理信号，并将其转变成维持骨组织稳态的化学信号一直以来都是骨代谢调控研究的热点。

 

机械门控Piezo离子通道是一类能够快速响应机械力刺激从而引起阳离子进出细胞的机械传感分子(Coste et al., Science 2010; Coste and Xiao, et al., Nature 2012)。肖百龙团队聚焦于探究 Piezo通道如何将机械力刺激转化为电化学信号，进而决定其生理病理功能这一关键科学问题，并致力于开发基于Piezo通道的新型药物与技术。其课题组于近年来取得了系列重要研究进展：

• 2015年合作在《自然》期刊率先报道了Piezo1通道中等分辨率的冷冻电镜三维结构，揭示了其三叶螺旋桨状三维构造特征；

• 2016年在《神经元》报道了Piezo1通道负责离子通透与选择性的孔道区模块以及负责机械力感受与传导的机械传感模块；

• 2017年在《自然·通讯》报道Piezo通道的新型调控蛋白SERCA并阐明了其对Piezo通道活性调控的作用机；

• 2018年合作在《自然》期刊报道 Piezo1通道的高分辨率三维结构，揭示了其参与机械力感受与传递的的结构基础及关键功能位点，进而首次提出了Piezo通道以类似杠杆作用原理进行机械门控的精巧工作机制；

• 2018年在《自然·通讯》报道Piezo通道的小分子激动剂Jedi并揭示其作用机制。

• 2019年在《细胞·报告》报道 Piezo通道在小鼠触觉、痛觉与本体感知中的重要功能。

 

2019年7月11日，以 The mechanosensitive Piezo1 channel is required for bone formation 为题在Elife杂志在线发表了肖百龙团队和李英贤团队合作完成的研究文章。此文报道了骨代谢的力学调控研究的最新进展，揭示了一种关键的机械门控Piezo1离子通道介导成骨细胞和骨细胞的机械力敏感性及其在负荷依赖性骨形成中的重要作用，提出了骨组织中机械力传感的新机制，为航天失重和长期卧床导致的骨丢失的治疗提供新的靶点。

 

研究发现Piezo1离子通道介导成骨细胞和骨细胞的机械力感知，从而影响骨的形成、结构和强度。在成骨细胞中敲除Piezo1的小鼠出现严重的骨发育缺陷，成骨细胞功能显著降低。进一步研究发现Piezo1介导机械力诱发的阳离子电流和钙内流，激活成骨细胞中CaMKII /Creb信号通路。在地面模拟失重条件下，成骨细胞的Piezo1活性发生显著变化，Piezo1基因的敲除破坏了成骨细胞对机械力以及失重状态的响应。同时，临床研究发现骨质疏松的病人Piezo1表达下降与成骨功能减弱相一致。

该研究证实了机械门控Piezo1离子通道在骨组织响应力学刺激中的重要作用，揭示了骨骼中机械力传感的新机制。基于以上的研究，开发安全有效的Piezo1激动剂（Jedi系列分子）有望为长期航天飞行或卧床导致的骨丢失提供药物解决方案。

 

清华大学药学院池少鹏博士和中国航天员科研训练中心航天医学基础与应用国家重点实验室孙维佳助理研究员是该文章的共同第一作者。清华大学药学院肖百龙研究员和中国航天员科研训练中心李英贤研究员是这篇文章的共同通讯作者。苏州大学第二附属医院徐又佳教授团队作为共同作者承担了骨组织病理分析的相关工作。本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、清华-北大生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室的资助。