自闭症谱系障碍（ASD）是一种早发型神经发育障碍。ASD患者呈现出的三大核心行为：首先，社交互动困难，难以领会他人的情绪和想法；其次，他们的语言沟通能力受损，语言理解力低下或语言发育迟缓；再者，重复和刻板的行为，如重复某些动作、物品的特定排列方式，以及对环境变化的过度敏感。

流行病学调查显示，全球ASD患病率已飙升至1%，对儿童的身心健康构成了严重的威胁，若未能在早期得到恰当的干预，可能导致终身残疾，对他们的身心健康、社交能力、学习能力、日常生活以及未来的就业前景影响极大。许多ASD患者在成年后，欠缺独立生活、学习和工作能力，不得不依赖于长期的照顾。这不仅给他们的家庭带来了沉重的精神负担，也给社会带来了巨大的经济压力。迄今为止，尚无有效药物可以治疗ASD。

遗传学研究表明有些基因的突变会导致ASD，但绝大多数ASD病人的病因不清，也没有明显的家族遗传史。已知与ASD相关的突变基因有：脆性X综合征中的FMR1基因、Phelan-McDermid综合征中的SHANK3基因，Angelman综合征中的UBE3A基因，等等。尽管这些基因突变导致的ASD病人占ASD病人总数的比率不高，但这些突变基因的共同之处是都导致神经突触（神经细胞之间传递信息的节点）的结构与功能异常。  

不少科学家根据上述基因突变构建了不少动物模型，但这些模型都不能代表最为常见的非基因突变型ASD。有意思的是，这些动物模型几乎都存在突触缺陷，如突触数量的改变、突触结构和功能的受损等。这些发现提示：大脑神经突触的结构与功能异常很可能是不同种类ASD发病的共同因素。

除了遗传因素外，环境因素也被认为是ASD发病的潜在诱因。例如，孕期感染、药物使用等环境因素可能通过影响神经突触的发育和功能，进而增加ASD的风险。这些因素本质上可能也是通过引起大脑神经突触结构与功能的异常，从而导致ASD的发生。

2024年5月18日，清华大学鲁白团队，携手首都医科大学附属北京天坛医院杨锋团队和日本金泽工业大学Kojima团队，在Molecular Psychiatry杂志在线发表题为 “Inhibiting proBDNF to mature BDNF conversion leads to autism-like phenotypes in vivo” 的研究论文，提出脑源性神经营养因子（BDNF）酶切障碍，导致神经突触结构与功能异常，在ASD发病机制中的起核心病理作用，并基于此构建了一个新的ASD动物模型—BDNFmet/leu小鼠模型。  

鲁白教授通过深入研究BDNF在神经生物学中的关键作用，提出了BDNF“阴阳学说”（Lu, Nature Review Neuroscience, 2005），即proBDNF引起细胞死亡，突触萎缩；而mBDNF 促进细胞存活，突触增强。他们与Kojima团队合作，通过改变酶切位点的氨基酸，抑制了proBDNF酶切，导致脑内proBDNF显著增加，mBDNF减少。通过此原理构建的BDNFmet/leu小鼠模型，表现出与人类ASD患者相似的突触损害、社交行为缺陷，重复行为，刻板行为。

与先前的模型相比，BDNFmet/leu模型小鼠展现出与ASD密切相关的病理表型，包括神经细胞树突复杂性降低、未成熟棘突增多、成熟棘突减少、突触蛋白的变化、突触传递的减少以及突触长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)的损害。这些表型在先前的模型中很少见，提示proBDNF和mBDNF蛋白比例的改变，导致系统性突触损伤，可能是ASD发病的关键，而非Bdnf基因的改变。  

鲁教授和同事们观察到，BDNFmet/leu模型小鼠的行为缺陷与人类ASD高度相似，表现为社交障碍，显著的重复行为如不断地转圈，和刻板行为如“凝视星星”的，这与ASD患者的“自我刺激”行为相似。这种刻板行为在ASD儿童中尤其常见。BDNFmet/leu小鼠的构建，为发病机制研究和药物开发提供了一个新的ASD动物模型。

杨锋教授和其合作者们发现，患有ASD的儿童血浆中，proBDNF与mBDNF之间的比值显著上升，这可能反映了病人大脑中proBDNF向mBDNF的转化过程存在缺陷，proBDNF的增加和mBDNF的减少都会造成突触结构和功能受损，进而引起一系列ASD的行为表征。此外，这一发现还预示着，血浆中的proBDNF和mBDNF的比值或许能够成为ASD的生物标志物，为监测疾病的发展状况以及评估药物疗效提供有力的科学依据。

综上所述，该研究深入探讨了proBDNF酶切障碍导致脑内proBDNF显著增加、mBDNF生成显著减少的现象，并据此提出了ASD发病的新机制。该研究不仅提供了基于“蛋白修饰而非基因突变”的突触病变导致ASD的新思路，还为监测疾病发展以及评估药物疗效提供了一个潜在的生物标志物。有理由相信，这一研究将促进ASD治疗方案的进一步精准化，并为医学界在ASD领域的深入研究开辟新的路径。

鉴于ASD尚无特效药物根治，深化其研究显得尤为重要且紧迫。这不仅有助于实现早期筛查、诊断与干预，还能优化患者预后，提高生活质量，减轻家庭与社会负担，为开发精准药物策略奠定坚实基础。