最新研究成果 | 清华大学药学院张敏实验室揭示重症冠状病毒导致过度炎症的分子靶点

重症冠状病毒(SARS-CoV2SARS-CoVMERS-CoV)感染导致大量炎症因子的释放,产生细胞因子风暴,这是造成重症和死亡的重要原因之一1。虽然自新冠病毒爆发以来已有大量相关研究,但是新冠病毒以及其它重症冠状病毒导致宿主产生过度炎症的机制目前仍不是很清楚。因此,解读重症冠状病毒感染导致炎症风暴的分子机理,并开发药物靶向这一过程具有重要意义。

值得注意的是,包括白介素-1βIL-1β)在内的多种介导细胞因子风暴的重要炎症因子都是不具有信号肽的分泌蛋白,通过不依赖于内质网-高尔基体的途径分泌到胞外,即非经典蛋白质分泌(Unconventional protein secretion, UcPS2。张敏实验室之前的研究揭示,膜蛋白TMED10可同源寡聚化形成蛋白转运体,介导非经典分泌蛋白跨膜转运进入内质网-高尔基体中间体(ER-Golgi intermediate compartmentERGIC),之后通过囊泡运输途径分泌。这一途径被称为TMED10介导的非经典分泌途径(TMED10-channeled UcPS, THU3。进一步的研究发现,作为细胞内关键的非经典分泌内膜体, ERGIC存在特殊的功能分区以介导非经典分泌蛋白的跨膜运输4。目前,THU途径的调控机制和生理意义存在诸多未知。

重症冠状病毒是否会通过调控宿主的非经典分泌系统来诱导炎症因子的分泌,引起过度炎症反应?2024108日,清华大学药学院张敏研究团队在Nature Communications期刊发表研究性论文,发现重症冠状病毒的包膜蛋白(Envelope, E)是重要的致病因子,通过激活THU通路刺激炎症因子分泌,解释了重症冠状病毒感染导致宿主过度炎症的原因。

研究团队首先检测了一系列新冠病毒的膜蛋白对炎症因子分泌的影响,发现E蛋白强烈刺激宿主细胞炎症因子的释放,且相比于轻症冠状病毒,重症冠状病毒的E蛋白刺激炎症因子释放的程度显著更高,提示E蛋白是重症冠状病毒感染导致炎症风暴和重症的一个通用致病因子。随后通过对分子机制的深入研究,发现重症 E蛋白通过与TMED10蛋白强烈互作激活THU非经典分泌通路从而加剧炎症因子的释放(图1最后,研究人员筛选鉴定到一类孕酮类小分子药物,能够抑制E-TMED10相互作用,从而减弱炎症因子的分泌,减轻机体的炎症反应。这些发现阐明了重症冠状病毒诱导机体高炎症的分子机理,提出了E-TMED10相互作用可作为对抗冠状病毒诱导的炎症不良反应的潜在治疗靶点,为应对未来可能新发的冠状病毒疫情提供了思路。

1. E调控TMED10介导的非经典分泌通路的模式图

该研究的通讯作者为清华大学药学院张敏副教授,第一作者为清华大学药学院博士后刘磊和生命学院博士生张李京尧。清华大学生命学院葛亮副教授,清华大学药学院田博学研究员和山东大学王培会教授为该研究提供了极大帮助。该研究得到了国家自然科学基金委、万科基金、清华大学笃实项目等的支持。

全文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-024-52818-0

参考文献

1. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nature reviews Immunology 20, 363-374 (2020).


2. Rabouille C. Pathways of Unconventional Protein Secretion. Trends in cell biology 27, 230-240 (2017).


3. Zhang M, et al. A Translocation Pathway for Vesicle-Mediated Unconventional Protein Secretion. Cell 181, 637-652.e615 (2020).


4. Sun Y, et al. A dual role of ERGIC-localized Rabs in TMED10-mediated unconventional protein secretion. Nature cell biology 26, 1077-1092 (2024).