本研究开发了一种新喹啉衍生物TH-407b，作为人TLR7的特异性小分子抑制剂，该抑制剂在体内显示出疗效，提高了存活率并缓解了系统性红斑狼疮（SLE）模型小鼠的症状，为通过靶向TLR7治疗系统性红斑狼疮提供了新的策略。

Toll样受体（TLRs）是一类模式识别受体（PRRs），能够识别病原相关分子模式（PAMPs），从而调节免疫反应。TLRs信号传导的失调会导致多种疾病的发展和进展，如类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮。因此，TLRs 正逐渐成为自身免疫疾病的重要药物靶点。在内涵体TLRs中，TLR7和TLR8在序列和功能上表现出高度相似性，但有关TLR7的选择性抑制剂及其详细的抑制机制的研究较少，主要归因于TLR7-抑制剂复合物结构分析的挑战。SLE是一种自身免疫性疾病，表现为一种多系统疾病，其病因复杂多样。此前认为TLR7的异常激活与SLE有关，但目前其机制尚未明确。因此，开发TLR7特异性小分子抑制，解析TLR7-抑制剂复合物的结构，对治疗系统性红斑狼疮有至关重要的作用。

研究者通过结构–活性关系（SAR）研究，成功获得了特异性的TLR7抑制剂TH-407b，该抑制剂具有更高的效力且几乎无细胞毒性。并且，研究人员成功解析了TLR7/TH-407b复合物的冷冻电镜结构，提出了TH-407b抑制TLR7的模型：未结合配体的TLR7主要以单体占优的方式处于单体-二聚体平衡中。TH-407b通过诱导和稳定一个非活化的二聚体TLR7将平衡推向二聚体形式，其中两个C末端彼此分离，无法启动下游的胞质结构域寡聚化过程。TH-407b可以在TLR7与激动剂结合时维持这个非活化二聚体，从而最终抑制免疫反应。

TLR7在系统性红斑狼疮患者的外周血单核细胞（PBMCs）中过量表达，使其成为潜在的药物开发靶点。研究人员发现TH-407b能够剂量依赖性地抑制SLE患者PBMCs中炎症因子的分泌，且没有任何毒性。使用14周龄的雌性MRL/lpr小鼠来研究TH-407b的药效学特性，在4周的给药后，TH-407b给药组的生存率显著高于安慰剂组，皮肤损伤的发生率和严重程度也明显降低，脾脏和淋巴结明显比安慰剂组小，自抗体水平显著低于安慰剂组。肾脏的组织学分析证实，TH-407b给药组显示轻度的肾小球肾炎，而安慰剂组则表现为严重的肾小球肾炎。

上述结果表明，TH-407b对SLE患者具有强大的抗炎效果，且在SLE小鼠模型的治疗中显示出良好的疗效，这不仅表明TLR7可能在SLE等炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥作用，还暗示TH-407b具有治疗SLE的潜力。综上所述，研究人员通过结构生物学、生物化学和细胞生物学以及活体动物等手段，展示了锁定TLR7静息状态可能是一种治疗SLE的新策略。