最新研究成果 | 清华大学药学院刘刚教授课题组在JMC发表文章“系统介绍并展望了基于铁载体开发抗菌及诊断试剂的进展”

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近期，清华大学药学院刘刚教授课题组在Journal of Medicinal Chemistry发表了题为“Iron Uptake Systems: Chemical Tools for Advancing Infectious Disease Treatment and Diagnosis”的综述文章J. Med. Chem. 2025, 68, 15, 15285-15338。

本文系统介绍了铁载体为细菌转运铁离子的过程，总结了各类铁载体-抗生素偶联物对耐药菌的抗菌作用，以及铁载体-荧光团偶联物对细菌的荧光标记作用。同时，本文对铁载体-抗生素/荧光团偶联物的应用前景以及未来的研究方向做出了展望。

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研究背景

   WHO报告指出，抗生素耐药性（AMR）已成为全球公共卫生的重大威胁，新抗生素研发速度远低于耐药性蔓延速度，部分细菌已对几乎所有常见药物耐药（如“超级细菌”MRSA、碳青霉烯耐药肠杆菌、多重耐药结核分枝杆菌等）。AMR不仅威胁人类个体的生命，还可能引发全球健康与经济灾难，亟需通过合理用药、新药研发和国际合作建立新的应对措施。

快速、准确的细菌鉴定和药敏检测可指导临床选择最有效的抗生素，避免经验性用药导致的耐药性加剧。因此，细菌诊断和治疗是传染病管理、抗生素合理使用和公共卫生防御的基石，对遏制耐药性、改善患者预后及降低社会医疗成本具有不可替代的作用。



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研究内容

   铁载体（Siderophore）是一类由细菌和真菌分泌的小分子化合物，通过高效螯合环境中的三价铁离子（Fe³⁺），帮助微生物在限铁条件下获取生长必需的铁元素。本综述按照铁载体螯合铁离子的形式，将其结构分为了catecholate, hydroxamate, carboxylate, hydroxyphenyloxazolone和mixed五大类（图1），其含有的儿茶酚、羟肟酸等官能团使其具备极强的铁离子螯合能力。

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 本文深入介绍了铁载体 “特洛伊木马”策略（Trojan horse strategy），一种利用微生物自身铁摄取系统实现靶向递送抗生素的方法。该策略通过将抗生素与铁载体偶联，使药物能够“伪装”成铁载体，再利用细菌膜上表达的铁载体特异性受体，主动转运药物入菌，绕过了传统的耐药机制（图2）。

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铁载体-抗生素偶联物也存在于天然产物中，称为sideromycin。例如，从Actinomyces subtropicus中发现的albomycins，对许多革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和青霉素耐药肺炎链球菌均有抗菌作用。类似的产物还有microcin E492m、salmycins和ferrimycin （图3）。

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从二十世纪七十年代开始，国外制药企业（包括辉瑞、百时美施贵宝）陆续进入铁载体-抗生素偶联物的研发行列，其中十余个小分子处于临床前研究，5个药物候选物进入到临床试验阶段。日本盐野义公司（Shionogi）开发的新型抗菌药，Cefiderocol （头孢地尔）于2017年被FDA批准上市，用于治疗革兰氏阴性菌引起的复杂尿路感染（图4）。本综述对基于铁载体的新抗生素类型、铁载体类型、靶向菌种、连接子选择、化学合成路线、生物活性等方面进行了详细总结。

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本文作者刘刚教授课题组最新报道了一种基于结核分枝杆菌（Mtb）特异性铁离子转运蛋白IrtAB的新型荧光探针。该探针的结构属于铁载体荧光团偶联物，具备铁离子响应开关功能，实现了迄今为止在细胞水平和临床菌学水平上对Mtb最灵敏、超快速的检测（图5），与以往报道的荧光探针相比（如基于硝基还原酶机制、海藻糖代谢机制、丝氨酸蛋白酶机制等），该策略有望在临床水平上大幅提高细菌感染的诊断效率。

 针对铁载体-抗生素/荧光团偶联物的治疗与诊断效果，本综述在最后部分提出了展望，包括药物设计、耐药机制、制剂递送、临床转化等内容，旨在进一步提示发展铁载体策略的未来，以应对日益严峻的全球公共卫生挑战：抗菌药物耐药性问题，并期望未来能够实现细菌/真菌感染的超灵敏快速诊断和有效治疗。



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总结

   通过巧妙利用微生物的铁摄取系统，铁载体的"特洛伊木马"策略可为破解耐药性难题提供了新的解决方案。虽然目前仍面临很多挑战，但随着合成工艺的创新和转运蛋白结构的解析，以及新的铁载体的发现，该策略可在抗微生物感染治疗与精准诊断领域展现可期待的潜力。



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致谢

   清华大学药学院刘刚教授为文章的通讯作者，药学院2021级博士生倪典墨为文章的第一作者。本研究得到国家自然科学基金委资助（资助号：81773575, 81573289, and 81161120402）。


相关论文链接：

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01023

https://doi.org/10.1021/acscentsci.4c00676



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参考文献

[1] Hider, R. C.; Kong, X. Chemistry and biology of siderophores. Nat. Prod. Rep. 2010, 27 (5), 637– 657.

[2] World Health Organization. Bacterial Priority Pathogens List. 2024.

[3] Hong, X.; Geng, P.; Tian, N.; Li, X.; Gao, M.; Nie, L.; Sun, Z.; Liu, G. From bench to clinic: a nitroreductase Rv3368c-responsive cyanine-based probe for the specific detection of live Mycobacterium tuberculosis. Anal. Chem. 2024, 96 (4), 1576-1586.

[4] Ni, D.; Hong, X.; Liu, D.; Li, X.; Li, L.; Liu, W.; Sun, Z.; Liu, G. Insights into IrtAB: iron transport facilitates ultrasensitive detection of Mycobacteria in both cellular and clinical environments. ACS Cent. Sci. 2025, 11 (2), 261−271.






论文链接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01023

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