宿主和病原体之间存在复杂的“攻防博弈”和“协同进化”，这是所有生命体（植物、动物、甚至细菌与噬菌体之间）与病原体相互作用的永恒主题。其中的核心机制与理论模型一直是生命科学领域研究的热点。例如，“Zig-zag 模型”形象地揭示了植物免疫学中植物与病原体（如细菌、真菌、卵菌、病毒）之间不断升级的免疫攻防过程^【1】；而动物的天然免疫系统与病原体之间的相互作用与“军备竞赛”同样完美地体现并验证了该模型的核心思想。在复杂的宿主-病原互作体系中，病原体往往通过多种效应因子（effectors）负向调控宿主的天然免疫反应，而宿主则通过多样的免疫机制抵御病原入侵。

近年来，cGAS-STING天然免疫信号通路被证实是机体感知胞内双链DNA并激活I型干扰素免疫应答的关键通路。该通路的核心组分常受到病原体多种免疫负调控机制的抑制^【2】。其中，cGAMP作为cGAS-STING通路的第二信使，能够被病原体分泌的cGAMP降解酶所分解，例如痘病毒的效应蛋白Poxin^【3】。在此基础上，领域内提出了一个重要假设：病原体入侵是否会诱导宿主自身产生cGAMP降解酶^【2,4】？若这种宿主源性cGAMP降解酶确实存在，一方面可能有助于病原体通过抑制cGAS-STING通路促进其自身复制；另一方面，也可能成为宿主调控免疫反应强度、避免过度炎症的一种自我保护机制。

研究团队首先发现，各种常见的病毒（包括HSV-1，PRV，VACV，VSV，SeV等DNA病毒和RNA病毒）都能够诱导鞘磷脂磷酸二酯酶酸性样蛋白 3B（SMPDL3B）在各种不同细胞和小鼠中的稳定和表达；同时研究团队发现，各种常见的靶向细胞膜的转染试剂（比如PEI和Lipofectamine）和脂质体（比如LNG）同样能够诱导SMPDL3B的表达和积累。SMPDL3B是一种GPI锚定的膜定位蛋白（同样的TLR4通路中的CD14也是一种GPI蛋白），它能够通过内吞途径被降解，从而维持非常低的蛋白表达。在此基础上，研究团队通过系统的实验结果，提示SMPDL3B作为一种此前研究较少的GPI 锚定蛋白，可感知病毒入侵时和膜扰动时的细胞膜完整性变化，进而被稳定表达发挥作用。

研究团队进一步证明，功能层面，DNA病毒诱导的 SMPDL3B可促进病毒感染；而在体外实验和小鼠模型中，SMPDL3B缺失均会抑制病毒增殖。此外，SMPDL3B能抑制DNA病毒诱导的cGAS-STING信号通路及下游天然免疫应答。机制上，研究团队证实SMPDL3B具备cGAMP水解酶活性，病毒通过诱导SMPDL3B表达减弱cGAS-STING信号，进而增强自身感染。结构与功能分析进一步表明，cGAMP诱导的 SMPDL3B二聚化是其水解酶活性的关键。与此一致，破坏二聚化的突变体可显著降低 SMPDL3B水解cGAMP的能力。后续功能实验证实，SMPDL3B在体外和体内均可高效降解 cGAMP。单纯疱疹病毒（HSV-1）感染后，SMPDL3B缺失会导致cGAMP积累增加，并放大cGAS-STING信号，进而降低病毒的增殖。综上，该研究揭示了SMPDL3B是一种响应膜完整性的宿主cGAMP水解酶。该研究揭示了一种新型病毒免疫逃逸策略，同时阐明了通过 SMPDL3B 介导的cGAMP水解来调控cGAS-STING信号的负向调节机制（见模型图）。