研究背景

泛素化修饰是调控真核细胞表观遗传状态的关键机制之一。核小体组蛋白上特定位点的单泛素化，如H2AK15、H2AK119、H2BK120，在DNA损伤修复、转录沉默及基因激活等核心生命过程中发挥不可或缺的作用。去泛素化酶（DUBs）则负责精准地移除这些泛素标记，其活性在复杂的天然染色质环境中受到严格调控。

尽管传统的泛素活性探针已在去泛素化酶的全局性鉴定与催化机制解析中广泛应用，但它们面临一个关键局限：缺乏真实的底物环境。这些探针无法模拟蛋白质所处的天然核小体环境，也缺乏位点特异性信息，因而难以用于研究依赖染色质环境的核小体DUBs，限制了我们对表观遗传调控深层机制的探索。

2026年2月7日，上海交通大学药学院艾华松课题组、清华大学药学院秦为课题组与清华大学化学系刘磊课题组合作，在化学领域顶级期刊 《美国化学会志》（JACS）上发表了题为“Development of Substrate-Directed Activity-Based Probes via Disulfide-Trapping for Site-Specific Interrogation of Nucleosomal Deubiquitination”的研究论文。该研究创新性地开发了一种基于二硫键捕获机制的底物导向型核小体去泛素化酶活性探针。这一新型探针巧妙地解决了传统工具的不足，兼具抗水解稳定性与底物环境特异性，成功实现了在天然核小体环境下对位点特异性去泛素化酶的精准捕获与机制解析，为表观遗传学领域的研究提供了新型化学工具。