23a 的核心优势在于完美契合 “shock and kill” 策略的双重需求,在体外实验中展现出远超现有候选药物的综合效能。
在 “shock” 潜伏病毒库方面,23a 以浓度依赖方式强效激活 HIV-1 感染的单核细胞系(U1)、T 淋巴细胞系(ACH-2)及早幼粒细胞系(OM10.1)中的潜伏病毒,显著提升细胞上清中 p24 抗原水平,激活效果优于临床研究用 TLR7 激动剂 GS-9620 和 TLR8 激动剂 GS-9688。更关键的是,在接受长期 cART 治疗的 HIV 患者外周血单个核细胞(PBMCs)中,23a 能有效诱导潜伏病毒重新转录,使原本近乎检测不到的 HIV RNA 水平显著升高,证实了其对临床艾滋病人样本同样具有激活潜伏病毒的作用。

图2 TLR8激动剂23a和23c激活艾滋病患者的潜伏病毒库
在 “Kill” 感染细胞方面,23a 可有效激活先天免疫中的自然杀伤(NK)细胞,使其高表达活化标志物 CD69,并大量分泌干扰素 -γ(IFN-γ)。激活后的 NK 细胞能精准识别并清除 HIV 感染的 CD4+ T 细胞,同时诱导患者 PBMCs 产生 TNF-α、IL-12等细胞因子,进一步放大免疫清除效应,形成对感染细胞的 “围剿” 闭环。

图3 TLR8激动剂23a激活NK 细胞,并释放IFN-γ