类异戊二烯（isoprenoid）生物合成通路是地球上最古老、最保守的代谢网络之一。其化学基础源于两个小分子：异戊烯焦磷酸（IPP）和二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP）。在真核细胞中，它们通过甲羟戊酸（mevalonate）途径生成，并进一步转化为15碳的法尼基焦磷酸（FPP）和20碳的香叶基香叶基焦磷酸（GGPP），最终参与胆固醇及多种关键生物分子的合成。20世纪以来，Konrad Emil Bloch、Michael S. Brown和Joseph L. Goldstein等科学家系统阐明了胆固醇生物合成及其负反馈调控机制，奠定了现代脂质代谢研究的基础。随着研究深入，科学界逐渐认识到，甲羟戊酸通路不仅是胆固醇合成的“生产线”，更是一个动态可塑的代谢枢纽。在感染、炎症或细胞应激状态下，其代谢流量迅速重塑，并可能深度参与免疫系统调控。张永辉团队长期聚焦这一通路的免疫功能，提出：在漫长进化过程中，甲羟戊酸通路的代谢中间体可能构成一套“内源性免疫感知系统”。

在病毒感染或肿瘤早期，靶细胞内IPP与DMAPP异常积累，可被人体数量最多的γδ T细胞亚群直接识别，迅速触发免疫监视反应。张永辉团队及合作者在Immunity（2019）、Nature（2023）和Immunity（2025）等发表系列研究，系统解析γδ T细胞受体对代谢产物的构象识别机制，从代谢层面解释了其突破经典抗原呈递模式的分子基础。

如果说IPP/DMAPP代表“代谢警报”的激活端，那么其下游的GGPP则体现出抑制与调控的一面。2018年，张永辉课题组在Cell发表研究，首次揭示树突状细胞内GGPP通过参与小G蛋白异戊二烯化修饰，调控内体运输与抗原加工过程，影响CD4⁺ T细胞活化效率。这一发现明确了GGPP在固有免疫与适应性免疫衔接中的枢纽地位。在这一激活与抑制的两端之间，FPP的功能长期未被清晰界定。

FPP是IPP/DMAPP与GGPP之间的15碳中间体，同时也是胆固醇合成的重要原料，是代谢流量分配的核心节点。在探索代谢分子的免疫调节功能过程中，研究团队发现FPP具有疫苗佐剂样作用，可增强抗体生成。一次关键实验中，FPP注射至小鼠足垫后，局部皮肤出现角化异常和明显增厚。张永辉团队发现其表型与由TRPV3持续活化所致的Olmsted syndrome高度相似。这一现象提示，FPP可能通过调控角质形成细胞中的TRPV3通道，引发皮肤炎症反应。随后，张永辉团队通过化学合成、生物物理分析与计算模拟证实：FPP（而非IPP或GGPP）能够特异性结合TRPV3，建立了其分子作用基础。这一“意外发现”成为揭示新型皮肤免疫机制的突破口。基于此，张永辉团队提出，皮肤感染过程可能会导致FPP累积从而诱导TRPV3的活化，启动全身体液免疫。

从阐明IPP和DMAPP被γδ T细胞识别的分子机制，到GGPP调控抗原呈递与免疫稳态，再到此次揭示FPP在皮肤中作为内源性警报分子的作用，张永辉团队围绕甲羟戊酸通路持续十余年的系统研究，逐步勾勒出这一古老代谢网络与免疫系统之间的深层联系。这些工作共同表明，甲羟戊酸通路并非单纯的胆固醇合成途径，而是贯穿先天免疫与适应性免疫、连接局部屏障组织与系统性免疫反应的关键代谢枢纽。代谢流量的变化，不再只是细胞内的生化调节过程，而可能构成机体感知感染与应激状态的重要信号基础。这一系列研究，为理解免疫系统如何“读取”代谢状态提供了新的理论框架，也为免疫相关疾病的干预策略奠定了坚实的代谢学基础。