近日，清华大学药学院唐叶峰课题组在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）上发表题为“BIBOP催化的不对称Staudinger/aza-Wittig反应：(–)-Minfiensine和(+)-Aspidophylline A的统一合成”（BIBOP-Catalyzed Asymmetric Staudinger/aza-Wittig Reaction: Unified Syntheses of (–)-Minfiensine and (+)-Aspidophylline A）的研究论文，报导了其团队发展的有机双膦BIBOP催化的不对称串联反应及其在天然产物合成中应用的最新进展。
单萜吲哚生物碱（MIAs）是一大类具有结构多样性和广泛生物活性的天然产物。目前已发现该类天然产物具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗疟剂、抗糖尿病、抗组胺和抗高血压等药理功效。在众多不同结构类型的单萜吲哚生物碱中，以Minfiensine为代表的一类化合物成为近年来天然产物合成领域的研究热点。该类化合物通常包含一个4a,9a-杂环并四氢咔唑四环母核结构（图1）；依据D环杂原子的不同又可分为吡咯烷型（结构I, X = N）和四氢呋喃型（结构I'，X = O）两种亚型。目前，针对该类生物碱的虽有多种合成策略，但能同时兼容两类骨架的统一合成方法较少，且催化不对称合成案例更为有限。
图1：代表性单萜吲哚生物碱及结构特征
对映选择性去对称化反应是不对称合成复杂天然产物及生物活性分子的重要手段。其中，有机膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig Reaction (AS/aWR)在构建手性含氮杂环方面具有巨大的应用潜力（图2）。然而，该类反应自2006年首次报道以来，一直面临两个瓶颈：1）缺乏同时具有高反应性和高对映选择性的手性膦试剂；2）难以将主反应和Pᵛ=O还原反应有机融合，以实现催化不对称反应。由于上述局限，该类对映选择性去对称化反应在有机合成中的应用价值一直未得到充分开发。
为解决该领域面临的挑战，唐叶峰课题组近年来一直致力于发展新型有机磷催化体系，以实现高效和高对映选择性AS/aWR，进而开拓其在复杂天然产物和药物分子中的应用价值。2024年，该课题组首次将手性双膦DuanPhos作为催化剂应用于催化AS/aWR，并以其为关键步骤完成若干石蒜烷类（Crinine-type）生物碱的全合成（图2）（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 14136-14148）。此外，通过理论计算与实验结合的方式，系统探究了布朗斯特酸促进、硅烷参与的Pᵛ=O还原反应机理（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 13983-13999）。
在此项研究中，唐叶峰课题组结合Minfiensine和Aspidophylline等天然产物结构特征和前期关于AS/aWR的研究成果，发展了一条新颖高效的合成策略，实现了上述目标分子的统一不对称合成。该研究策略以2,2-二取代环己烷-1,3-二酮为前体，通过对映选择性去对称化Staudinger/aza-Wittig反应，串联侧链亲核基团（X = NHR 或 OH）参与的Imine cyclization反应（图3），一步构建了两类四环骨架 I与I'。在此基础上，利用C环剩余羰基作为锚点，通过后期官能团转化，以最长线性步骤13步、14%的总产率完成了(–)-Minfiensine (1)的全合成及(+)-Aspidophylline A (2) 的形式合成。本项研究首次将手性双膦试剂BIBOP引入到不对称AS/aWR，并发现BIBOP及其单氧化物BIBOP(O)均可作为AS/aWR的高效催化剂，从而大大丰富了该类反应催化体系。
图3：手性双膦BIBOP催化的AS/aWR及其在天然产物合成中的应用
该研究发展了新型手性双膦BIBOP催化的AS/aWR/Imine cyclization串联反应，实现了单萜吲哚生物碱四环核心骨架的高效不对称构建以及相关天然产物的全合成，为进一步探究其生物活性和药用价值奠定了坚实的基础。研究表明，相较于常见单膦或双膦Duphos体系，BIBOP对映选择性控制更稳定，且其单氧衍生物BIBOP(O)亦可作为有效催化剂。此外，研究团队通过ⁿ³¹ P NMR实验与化学计算结合的方式，揭示了Pᵛ=O/PⅢ氧化还原循环与对应选择性的耦合机制，明确了不同反应体系中主循环与次级循环的主导关系，为发展其它手性双膦催化的不对称反应提供了重要的理论指导。
该项研究由唐叶峰课题组独立完成，已毕业博士生董振、薛正文及2025级博士生邓卓坪为并列第一作者，唐叶峰教授为通讯作者。在读博士生张靖阳、席爽、龚子楠为研究做出重要贡献。研究得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金和北京生物结构前沿研究中心的大力资助。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.5183787
