小分子靶向宿主受体血管紧张素2可广谱抑制沙贝病毒并保留ACE2生理功能
近年来，SARS-CoV-2（尤其是Omicron亚型）展现出持续且快速的进化能力，能够迅速逃逸疫苗、中和抗体及现有抗病毒药物的防御屏障。与此同时，在蝙蝠、穿山甲等动物宿主中不断发现具有潜在跨物种传播风险的新发冠状病毒，进一步凸显了开发广谱抗病毒疗法的迫切性。目前，以奈玛特韦、莫诺拉韦为代表的小分子抗病毒药物主要通过靶向病毒自身蛋白（如3CLpro或RdRp）发挥抑制作用，此类药物极易诱导病毒产生高频突变并引发耐药性。因此，研发靶向宿主细胞上高度保守的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体，已成为应对病毒免疫逃逸、实现广谱抗病毒治疗的重要策略之一。
图一：MB-32结合（黄色）在ACE2非催化口袋，广谱阻断依赖ACE2的冠状病毒及变异株的感染
01｜解析耐药与变异困境：靶向宿主ACE2提供“以不变应万变”策略
包括SARS-CoV-1和SARS-CoV-2在内的人类冠状病毒，均依赖其刺突蛋白（Spike）受体结合域（RBD）与宿主细胞表面的ACE2受体胞外域结合，以此作为入侵细胞的关键起始步骤。尽管在免疫或药物选择压力下，病毒RBD区域的持续突变会导致现有中和抗体及疫苗的防护效力下降并引发耐药性；但相比之下，宿主受体ACE2具有高度保守性，极难发生变异。因此，将ACE2作为干预靶点有望实现广谱且持久的抗病毒效果。然而，ACE2作为肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键酶，承担着水解血管紧张素II（Ang II）以调节血压的重要生理功能。直接抑制其酶催化活性可能破坏机体血压稳态，使得靶向ACE2的抗病毒策略开发面临着巨大挑战。
最新研究通过构建ACE2融合高通量筛选模型，对包含2万种小分子杂环化合物的化学库进行了系统筛选。在获得先导化合物YY-688的基础上，进一步结构优化，最终确立了候选药物分子MB-32。实验结果表明，MB-32展现出广谱抗病毒活性，不仅能高效抑制新冠病毒野生型及Alpha、Beta、Delta、Omicron（BA.2、BA.5、XBB.1、JN.1）等多种变异株，还能有效阻断SARS-CoV-1以及蝙蝠（Rs7327、Rs4231）和穿山甲（PCoV-GX）来源的沙贝病毒入侵（涵盖假病毒与活病毒模型），其半数抑制浓度（IC50）处于纳摩尔至低微摩尔范围。此外，MB-32对非ACE2依赖的MERS-CoV及水疱性口炎病毒（VSV）未表现出抑制作用，证实了该化合物具有高度的靶点选择性。
图二：YY‑688类似物在HEK293T‑ACE2细胞中对假型SARS‑CoV‑2‑WT进入的抗病毒效力与细胞毒性。MB‑32以红色标示。
02｜重塑病毒入侵阻断机制：变构结合ACE2，特异性干扰Spike-ACE2相互作用
机制研究表明，MB-32通过靶向宿主细胞ACE2的Y83残基区域发挥作用。表面等离子体共振（SPR）和生物层干涉（BLI）实验证实，MB-32能直接与hACE2蛋白结合，并阻断新冠病毒RBD及全长Spike蛋白与ACE2的相互作用。 靶向宿主ACE2酶的药物开发长期面临着安全性挑战：由于ACE2在维持心血管稳态中发挥着关键的催化作用，抑制其酶活性易引发低血压等毒副作用。然而，本研究发现MB-32并不影响ACE2对血管紧张素II的酶催化活性。即便在测试的高浓度条件下，MB-32也未表现出对酶活性的抑制作用；相比之下，经典ACE2抑制剂MLN-4760则完全阻断了该酶活。此外，两者联合使用时未见协同或拮抗效应，进一步提示MB-32结合于ACE2的非催化位点（别构位点）。这一特性表明，MB-32在发挥高效抗广谱冠状病毒作用的同时，能够完整保留ACE2的生理功能，为其临床安全性提供了重要依据。
图三：MB-32在测试浓度中均不影响ACE2酶活性
03｜分子机制与结构基础：变构调控Y83结合域，阻断RBD结合热点
为了阐明MB-32与ACE2的精细结合模式，该研究采用了甲醛交联质谱技术、核磁共振技术（WaterLOGSY和STD-NMR）、诱导拟合对接及分子动力学模拟技术、定点突变实验等多种技术。结果显示，MB-32结合于ACE2 N-末端螺旋区域的一个潜在变构口袋，关键残基包括Y83、K94、Q98、Q102及P565。其中，MB-32的结合会诱导Y83残基发生构象变化（从“向下”变为“向上”），从而破坏ACE2与病毒RBD上保守残基N487和Y489之间的关键氢键网络，最终阻断广谱病毒的结合入侵。
图四：MB-32（黄色）占据了hACE2中一个潜在的变构口袋（周围残基以红色标示）。在该模型中，MB-32与ACE2的结合诱导了残基Y83（红色箭头）的构象变化，使其从“向下”位置转变为“向上”位置。
04｜临床转化前景：鼻内给药高效抑制肺部感染并阻断病毒接触传播
在体内药效评估中，研究团队采用了K18-hACE2转基因小鼠和仓鼠模型。药代动力学研究显示，经鼻内途径（滴鼻）给予MB-32后，药物在鼻甲和肺组织中可达到高且持久的分布浓度，远超体外活病毒的IC50值。
· 预防性保护：在病毒感染前30分钟给予MB-32，可显著降低小鼠肺组织中BA.2、BA.5及JN.1变异株的病毒载量（下降超过2 log），体重无明显下降，肺组织病理学及病毒核蛋白染色均显示病毒复制被显著抑制。
· 阻断传播：在仓鼠接触传播模型中，将感染的仓鼠个体与经MB-32预处理的“接触”仓鼠共同饲养4小时。结果显示，MB-32处理的接触仓鼠肺组织中感染性病毒滴度较对照组降低超过2 log，且病毒核蛋白染色阴性，表明MB-32能有效阻断Omicron变异株的接触传播。
·挽救致死性感染：在致死剂量新冠病毒挑战的K18-hACE2小鼠模型中，MB-32治疗组14天生存率达100%，而对照组全部死亡。治疗组鼻甲和肺组织中病毒基因拷贝数分别下降约4.4×10⁵倍和8.6×10⁴倍，未检测到感染性病毒颗粒，肺组织损伤显著减轻。
05｜安全性评估：在有效剂量下未见心血管系统不良影响
研究团队在大鼠中评估了MB-32对心血管功能的影响。结果显示，单次鼻内给予有效高剂量MB-32后，动物的心率、血压（平均动脉压、收缩压、舒张压）及心电图指标（RR间期、PR间期、QTcF等）均未出现明显异常改变，与溶剂对照组相比无显著差异，表明MB-32在发挥抗病毒作用的同时，对心血管系统具有良好的安全性。
本研究首次报道了一种靶向hACE2的苯并噻唑类小分子变构抑制剂MB-32，其核心创新与价值体现在以下三个方面：
1. 宿主靶向的抗病毒靶点与机制：将抗病毒策略从靶向易突变病毒蛋白转向高度保守的宿主受体ACE2，定义了ACE2 N-端螺旋变构口袋作为抗冠状病毒药物开发的新靶区，为当下广谱抗冠状病毒药物的设计开辟了新路径。
2. 优异的抗病毒广谱性与抗耐药潜力：MB-32对多种新冠变异株、SARS-CoV-1及动物源性沙贝病毒均有效，且因其靶向宿主，病毒难以通过突变逃逸，具备良好的抗耐药特性，可应对未来可能出现的新发沙贝病毒。
3. 潜在的临床转化前景：鼻内给药途径使药物直接作用于呼吸道靶器官，实现了局部高浓度与低全身暴露，有效性与安全性兼具。研究团队已自主开发了MB-32的合成工艺及制剂，并在多个动物模型中验证了其预防和治疗效果，尤其在阻断病毒传播方面展现出独特优势，有望成为对抗病毒的重要补充手段。
研究团队指出，MB-32作为一种first-in-class的ACE2靶向小分子入侵抑制剂，有望快速开发出喷鼻剂用于冠狀病毒预防与治疗。
该研究成果近日发表在《Nature Communications》杂志，题目：“Human Angiotensin-Converting Enzyme 2-Specific Benzothiazole-based Allosteric Inhibitor against Pan-Sarbecoviruses”（doi: 10.1038/s41467-026-73944-x.）。研究由清华大学药学院（刘刚团队）与香港大学（陈志伟、刘利、朱轩团队）联合完成。合作单位还包括宁波康柏睿格医药科技有限公司、中国医学科学院北京协和医学院等。研究获得了国家自然科学基金重点项目、香港医疗卫生研究基金、香港研究资助局等多项基金的资助。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73944-x?sessionid=
