2026年10月22日，清华大学药学院肖百龙教授团队在国际学术期刊《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）发表题为《行为基因组学鉴定Creld1为躯体感觉的跨模态调控因子》（Behavioral genomics identifies Creld1 as a cross-modal regulator of somatosensation）的研究论文。研究团队创新建立了基于出生后体内CRISPR–Cas9基因编辑与躯体感觉行为学分析的高效行为基因组学筛选体系，成功鉴定出触觉、温度觉、痛觉和痒觉的跨模态调控分子Creld1。该研究在技术创新、关键分子发现和作用机制解析三个层面取得了重要进展，为系统探索躯体感觉的未知分子机制提供了新的研究工具，也为进一步理解机械痛觉及其他感觉功能的调控规律、探索感觉相关疾病的潜在干预策略奠定了重要基础。
触觉、温度觉、痛觉和痒觉是机体感知外界环境、识别潜在危险的重要感觉功能，主要由背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）中的初级感觉神经元介导。这些神经元能够将机械、温度和化学刺激转化为生物电信号，并通过神经系统传递至大脑形成躯体感知觉。
揭示外界物理刺激如何被感觉神经元感知并转化为电信号，是神经科学领域的重要基础科学问题。过去三十年来，科学家相继发现了感受伤害性高温的TRPV1、感受低温的TRPM8、以及介导触觉和本体感觉的机械门控离子通道PIEZO2等关键分子。2021年诺贝尔生理学或医学奖授予David Julius和Ardem Patapoutian，以表彰他们在温度和触觉感受器发现方面的开创性贡献。
然而，躯体感觉的分子机制仍存在诸多未解之谜。尽管PIEZO2已被证明参与介导触觉以及病理机械超敏痛，但现有研究证据提示机体如何感受伤害性机械刺激并产生急性机械痛觉并不由PIEZO2介导，因此非PIEZO2的机械痛觉受体仍有待鉴定发现。此外，不同感觉模态是否存在共同的分子调控机制，也尚缺乏系统认识。
因此，建立高效的体内基因功能筛选体系，系统发现新的感觉受体及调控因子，是推动躯体感觉研究进一步发展的重要方向。
肖百龙教授长期致力于机械力感知这一生命科学基础问题的研究，在机械门控PIEZO离子通道领域作出了一系列系统性、原创性贡献。
在美国斯克里普斯研究所跟随2021年诺贝尔奖得主Ardem Patapoutian教授从事博士后研究期间，肖百龙与合作者共同确立了PIEZO蛋白家族是在哺乳动物中发现的首类机械门控阳离子通道（Nature，2012），为揭示机械力如何被细胞感知并转化为电信号奠定了重要分子基础。
2013年加入清华大学后，肖百龙教授组建独立研究团队，围绕PIEZO通道的结构功能、机械门控机制及生理病理作用开展系统性研究。团队综合运用生物化学、结构生物学、电生理学、及小鼠与人类遗传学等多学科技术，系统阐释了PIEZO通道将机械刺激转化为生物电信号的结构功能机制，建立了定量解释其机械力敏感特性的机械门控理论，探索了其广泛的生理病理功能，并筛选发现了相关工具药物。
相关成果发表于Nature、Neuron、Nature Reviews Molecular Cell Biology等国际权威学术期刊，被2021年诺贝尔奖委员会引用，并被经典神经生物学教科书收录，为机械力感知领域的发展作出了重要贡献。
基于长期研究积累，肖百龙团队进一步将研究视野从已知机械力受体的结构功能机制拓展至新型躯体感觉相关分子系统性发现，特别是机械痛觉受体的鉴定发现，着力解决传统遗传学方法难以高效筛选感觉相关基因的技术瓶颈。
传统感觉分子发现主要依赖候选基因研究、细胞电生理分析及基因敲除动物模型等策略。这些方法在温度受体TRPV1/TRPM8、触觉受体PIEZO2、以及痒觉受体MRGPR等重要感觉受体的发现中发挥了关键作用，但也存在研究周期长、成本高、筛选通量有限等不足。特别是，部分基因的传统全身性敲除可能导致胚胎发育异常、围产期死亡或功能代偿，使研究人员难以准确解析其在成熟感觉神经系统中的生理功能。
为突破上述瓶颈，肖百龙团队创新建立了基于腺相关病毒AAV9递送单导向RNA（sgRNA）的出生后CRISPR–Cas9基因敲除体系，并结合多种感觉行为学检测，实现了对小鼠背根神经节表达基因的高效体内功能筛选。
研究人员首先利用TRPV1、PIEZO2和电压门控钠通道Naᵥ1.7等已知感觉相关基因验证平台的有效性。结果显示，该体系能够有效重现相应基因缺失所引起的典型感觉功能异常，证明了平台的可靠性。
与传统基因敲除策略相比，该体系具有实验周期较短、成本相对较低、操作流程简化及能够减少发育期基因缺失干扰等优势，尤其适用于研究因胚胎或围产期致死而难以通过传统敲除方法分析的基因。
这一创新性研究策略将出生后体内基因编辑与整体动物感觉行为表型直接关联，建立了从候选基因到生理功能的高效筛选路径，为系统开展躯体感觉行为基因组学研究提供了新的技术平台。
利用新建立的行为遗传学筛选体系，研究团队对20个候选基因开展了体内功能筛选，成功鉴定出此前在躯体感觉领域功能尚不明确的关键分子CRELD1。
研究发现，在小鼠出生后通过CRISPR–Cas9技术敲除Creld1，可导致小鼠对轻触觉、热刺激、冷刺激、伤害性机械刺激及致痒刺激等多种感觉刺激的行为反应显著减弱。
研究团队进一步采用他莫昔芬诱导的Cre重组系统，在成年小鼠背根神经节神经元中删除Creld1，同样观察到广泛的感觉功能缺陷。相反，在背跟神经节神经元细胞中过表达CRELD1，则能够显著增强小鼠对轻触觉、热刺激和冷刺激的行为反应。
这些相互印证的遗传学实验结果表明，CRELD1并非仅参与某一种特定感觉信号的传递，而是能够广泛调控触觉、温度觉、痛觉和痒觉等多种躯体感觉功能。
与TRPV1或PIEZO2等具有相对特定感觉功能的受体不同，CRELD1缺失引起的感觉功能异常涉及机械、温度和化学刺激等多种类型，提示其可能通过调节不同感觉模态共同依赖的神经信号传递过程发挥作用。
这一发现揭示了CRELD1作为躯体感觉跨模态关键调控因子的重要生理功能，将躯体感觉研究从特定刺激受体的鉴定进一步拓展至多种感觉模态共享的分子调控机制。
为阐明CRELD1广泛调控多种感觉功能的分子机制，研究团队进一步开展了电生理学、生物化学及分子功能研究，发现CRELD1能够作为电压门控钠离子通道（voltage-gated sodium channels，Naᵥ）的辅助调控因子，控制背根神经节神经元细胞的兴奋性。
背根神经节神经元细胞首先通过不同的感觉受体将外界刺激转化为电信号，随后依赖电压门控钠离子通道产生和传播动作电位。因此，尽管不同感觉模态具有各自的刺激感受机制，但均依赖于感觉神经元的电兴奋性完成信号传递。
研究发现，CRELD1能够与Naᵥ通道发生相互作用，增强钠离子电流，并通过调节通道的电压依赖性激活特性促进神经元兴奋性。相反，CRELD1缺失导致背根神经节神经元细胞的兴奋性下降，从而广泛削弱不同感觉刺激引发的行为反应。
进一步研究表明，小鼠CRELD1主要通过其C端跨膜结构域与Naᵥ通道相互作用，发挥辅助调控功能。研究还发现，CRELD1对钠通道的调控存在一定的物种及剪接亚型差异，部分人源CRELD1亚型表现出与小鼠CRELD1相同的Naᵥ调控能力，为未来深入研究其在人类感觉系统中的功能提供了重要线索。
这些发现揭示了CRELD1通过调控电压门控钠离子通道控制背根神经节神经元细胞兴奋性的作用机制，从而解释了其广泛影响多种感觉模态的原因，为理解躯体感觉的共同分子调控机制提供了新的认识。
疼痛、瘙痒及其他感觉异常与感觉神经元兴奋性的异常调控密切相关。电压门控钠离子通道，特别是Naᵥ1.7和Naᵥ1.8，是疼痛机制研究及镇痛药物开发的重要分子靶点。本研究发现CRELD1能够通过与Naᵥ通道相互作用调控感觉神经元兴奋性，为探索不同于传统钠通道直接阻断剂的新型调控策略提供了思路。未来，CRELD1与Naᵥ1.7、Naᵥ1.8等通道之间的相互作用界面，有望成为研究新型镇痛干预策略的潜在方向，但其在人类感觉系统中的功能及临床转化价值仍需进一步验证。
研究团队建立的高效体内行为遗传学筛选平台，有望拓展至更大规模的候选基因研究，为系统发现尚未充分认识的机械痛觉分子受体及调控因子提供新的技术路径。
从参与确立PIEZO机械门控离子通道的分子本质，到系统揭示其结构功能与机械门控机制，再到创新建立行为遗传学筛选体系、发现跨模态感觉调控分子CRELD1，肖百龙团队持续围绕机械力感知与躯体感觉分子神经机制开展原创性研究。
清华大学药学院肖百龙教授为本研究通讯作者；清华大学膜生物学全国重点实验室、北京清华前沿交叉创新研究院助理研究员江艳博士和清华大学药学院在读博士生黄婉如为共同第一作者；清华大学药学院在读博士生姚海龙、毕铖、叶天源、王尚坤、尹宏达，科研助理陈燕，以及清华大学药学院助理研究员崔亚雄博士也参与了部分研究工作。
该研究依托清华大学药学院、新基石科学实验室、清华大学膜生物学全国重点实验室、清华大学生命科学联合中心、清华大学IDG/麦戈文脑科学研究院、清华大学北京生物结构前沿研究中心、以及北京清华前沿交叉创新研究院开展。
该研究得到了国家自然科学基金委杰出青年科学基金以及延续资助项目（32425003、31825014）、国家科技部2030科技创新-“脑科学与类脑研究”重大项目（2021ZD0203301）、新基石研究员项目、国家自然科学基金委重点项目（32130049）与创新研究群体项目（32021002）、北京市卓越学者项目、教育部基础学科和交叉学科突破计划（JYB2025XDXM601）以及北京大学核糖核酸北京研究中心（BEACON）开放研究基金资助。
该工作主要参与者从左至右：黄婉如、肖百龙、江艳、姚海龙
