年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人不可逆性中心视力损伤的主要原因之一，地图样萎缩（GA）是其晚期萎缩性病变，主要表现为视网膜色素上皮（RPE）细胞、光感受器及脉络膜毛细血管的进行性退化。补体系统的异常活化是AMD及GA的重要致病因素。目前，靶向补体C3的Syfovre和靶向C5的Izervay已获批用于GA治疗，但不同补体活性产物在RPE细胞损伤中的具体作用尚未完全阐明，不同补体靶点的选择及其相应抑制策略的优劣仍缺乏明确的机制依据。

此前，钱锋课题组于2025年在《Journal of Biological Chemistry》发表研究，系统揭示了靶向C3不同表位产生的补体抑制机制：结合MG4/MG5结构域能够广泛抑制补体经典途径和旁路途径，而结合C345C结构域则表现出旁路途径偏向性的抑制活性，为C3抑制剂的合理设计提供了理论依据。

在前期生化机制研究的基础上，研究团队进一步将研究拓展至细胞病理层面，探究补体C3及其下游活性产物如何参与RPE细胞损伤，以及不同补体抑制策略能否有效保护RPE细胞的关键生理功能。

在本项研究中，研究团队通过在RPE细胞中负载脂褐素成分A2E，并引入正常人血清中的完整补体系统，建立了补体介导的RPE细胞损伤模型。研究发现，补体异常活化能够引起膜攻击复合物（MAC）沉积、细胞内钙离子及活性氧水平升高，并导致细胞活力下降和上皮屏障受损。C5抑制能够有效阻断MAC介导的急性细胞损伤，但无法完全恢复受损的线粒体、溶酶体及光感受器外节（POS）吞噬功能。

为解析C5抑制后仍然存在的细胞损伤，研究团队进一步研究了不同补体活性产物的作用。结果表明，C3a、C5a及MAC均参与线粒体功能损伤，其中C3a能够通过不依赖C5活化的途径导致线粒体功能障碍；此外，C3b与MAC共同参与溶酶体及POS吞噬功能损伤，提示补体介导的RPE退化不仅来源于MAC的直接细胞毒性，还涉及多种补体活性产物对细胞器功能的影响。

进一步比较C3与C5抑制策略发现，两者均能够有效阻断MAC介导的急性损伤，但上游C3抑制还能够阻止C3a、C3b等活性产物的生成，从而更全面地恢复线粒体膜电位、溶酶体酸性环境及POS吞噬功能（图1）。

图1、C3与C5抑制策略对补体介导的

RPE细胞损伤的保护作用比较

基于上述结果，研究团队提出了补体C3a、C3b、C5a及MAC共同参与RPE细胞退化的多重损伤机制，并阐明了C3和C5抑制策略的不同保护作用（图2）。C5抑制主要阻断补体末端通路介导的损伤，而C3抑制通过同时抑制上游和下游补体活性产物的生成，对RPE细胞提供更全面的保护。

图2、补体介导RPE细胞退化的多重损伤机制

本研究通过建立补体介导的RPE细胞损伤模型，系统解析了不同补体活性产物在细胞死亡、线粒体功能障碍及溶酶体-吞噬功能损伤中的作用，揭示了上游C3抑制在体外细胞模型中相较于C5抑制的更全面保护作用。结合前期对C3结构功能关系及抑制机制的研究，两项工作从生化机制到细胞病理层面深化了对补体C3，以及各个补体效应分子的全面功能认识，也揭示了补体抑制本身的潜在局限。 本工作 为GA等相关疾病的下一代补体相关药物的研发提供了重要理论依据。