2025年8月28日，清华大学药学院-药学前沿学术论坛第二十八期在生物医学馆E203会议室成功举办。此次论坛邀请到的报告嘉宾是京都大学化学研究所的Motonari Uesugi教授。会议由钱锋老师主持。
Motonari Uesugi教授是京都大学化学研究所（Institute for Chemical Research，简称ICR）和京都大学综合细胞材料科学研究所（Institute for Integrated Cell-Material Sciences，简称iCeMS）的教授兼主任。此外，他还是Chemistry and Biology, MedChemComm和Biochemical Journal.等杂志的编委。他在哈佛大学完成博士后研究后曾在美国贝勒医学院独立开展研究工作，2005年回到母校担任教授至今。他于2006年获得第21届京都高科技论坛金奖、2011年获得日本药学会科学促进奖及德国Gottfried Wagener创新奖。他的研究方向是应用小分子探针来揭示生命现象的基本过程。他在化学和材料科学领域拥有深厚的学术造诣和丰富的研究经验，致力于推动化学与生物医学等多学科的交叉研究。他领导的研究团队在相关领域取得了诸多重要成果，为化学和材料科学的发展做出了重要贡献。
论坛主旨报告中，Motonari Uesugi教授首先向大家介绍了一种被称为“自组装药物”的创新药物开发方法，它与传统依赖于特定受体的单个分子结合的方法有所不同。这种新策略利用化学物质的自发组织形成复杂的结构，模拟细胞中的生物过程，创造出能够执行复杂生物功能的生物活性分子。他强调了自组装分子表现出独特生物活性的发现，例如形成纳米纤维以诱导癌细胞死亡或通过改变细胞表面成分保护细胞免受凋亡。这些例子证明了自组装分子可以靶向多个生物途径的潜力。目前，药物从化学实体到生物实体的演变，展现出日益增加的复杂性和成本，但是利用表面组装和合成生物学的可持续制造方法，可以弥合化学和生物制药生产之间的差距。
Motonari Uesugi教授也在癌症免疫治疗领域有深入研究。他主要研究基于抗体的药物，尤其是针对免疫检查点（如PD-1）的阻断疗法。这种疗法作为一种癌症免疫治疗的实用策略，因其前所未有的治疗益处而受到广泛关注。然而，它对老年患者的效果有限。他们团队发现一种小分子亚精胺（Spermidine），作为一种随着衰老而减少的生物多胺，通过直接结合和激活羟基辅酶A（CoA）脱氢酶亚基α（HADHA），能够增强脂肪酸氧化（FAO）过程，进而提高线粒体活性和T细胞的杀伤能力，最终改善PD-1疗法对老年小鼠的疗效。其中，Motonari Uesugi教授讲述了如何通过化学生物学方法，设计小分子的探针并通过竞争性结合试验成功鉴定小分子结合的靶点蛋白为HADHA的过程。但由于亚精胺除了激活FAO之外还有多方面的调控作用，且生物稳定性较差，因此难以进一步开发为治疗用试剂。在之后的一个工作中，利用一种基于亚精胺的生物正交探针，用其分析亚精胺结合蛋白，以及筛选线粒体脂肪酸氧化的小分子增强剂。
此外，Motonari Uesugi教授通过独特的筛选系统，发现某些特定的天然产物可显著增强T细胞活化。通过对含有亲电性反应官能团的天然产物进行细胞筛选，鉴定出了Arvenin I，是一种能够激活T细胞的天然产物。他向大家讲述了Arvenin I与MKK3共价反应并使其超活化，从而通过激活p38/MAPK通路恢复耗竭T细胞线粒体功能的作用机制。在小鼠模型中，单独使用Arvenin I或与免疫检查点抑制剂联合使用的治疗策略能够增强癌症免疫治疗的疗效。这些发现对药物设计和癌症等疾病的治疗具有非常重要的意义。
报告结束后，与会师生踊跃提问，与Motonari Uesugi教授就天然产物小分子与靶点蛋白的晶体结构、对多种免疫细胞的影响等问题展开深入讨论。Motonari Uesugi教授进行了详细的解答。
活动最后，清华大学药学院钱锋院长为Motonari Uesugi教授颁发论坛纪念证书。
